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Quantitative analysis of Nodal/Lefty-mediated pattern formation

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Comprender cómo las células se autoorganizan para formar embriones

Una investigación pionera sobre cómo las células se autoorganizan para formar embriones podría revolucionar nuestra comprensión de cómo comienza la vida y, también, generar nuevos métodos de medicina regenerativa.

Investigación fundamental

La cuestión de cómo surgen los embriones a partir de materia aparentemente desestructurada ha tenido a científicos y filósofos ocupados durante miles de años. Hasta bien entrado el siglo XIX, se pensaba que el plan del embrión ya estaría formado en el esperma o en el óvulo, y que solo tenía que desarrollarse hacia la forma adulta. Patrick Müller, coordinador del proyecto QUANTPATTERN, jefe del Grupo de Investigación Max Planck en el Laboratorio Friedrich Miescher y catedrático en la Universidad de Tubinga (Alemania), apunta: «En la actualidad sabemos que, durante el desarrollo de un organismo a partir de un óvulo fecundado, surgen estructuras completamente nuevas que no estaban creadas todavía en el esperma o en el óvulo. Dichos procesos autoorganizados plantean cuestiones acerca de cómo puede desarrollarse un embrión estructurado a partir de un grupo de células no diferenciadas». Comprender este proceso no solo es de un interés fundamental, sino que también podría abrir la puerta a la transformación de células madre embrionarias en estructuras complejas multicelulares para la sustitución de tejidos humanos.

Nodal y Lefty

Con el fin de hacer avanzar nuestra comprensión de este proceso, el Consejo Europeo de Investigación (CEI) respaldó el proyecto QUANTPATTERN, centrado en dos moléculas de señalización clave, el activador Nodal y el inhibidor Lefty, que controlan el desarrollo temprano de los vertebrados. Müller explica: «Alan Turing, el padre de la informática moderna, teorizó hace más de sesenta años que las moléculas de señalización forman un sistema activador-inhibidor autoorganizado. Según esta teoría, el inhibidor debe moverse más rápido que el activador, porque, si no, no se formarán los patrones». Se ha formulado la hipótesis de que Nodal y Lefty forman el tipo de sistema activador-inhibidor que Turing postuló. Estudios anteriores demostraron que Lefty tenía mayor movilidad que Nodal. Sin embargo, la visualización de estas señales durante el desarrollo de tejidos ha demostrado ser extremadamente difícil. Para hacer frente a estos retos, el proyecto QUANTPATTERN trató de identificar las moléculas que regulan las movilidades de Nodal y Lefty durante el desarrollo del pez cebra. Después combinó la modelización matemática con manipulaciones precisas del tamaño del embrión del pez cebra. Müller comenta: «Esto nos ayudó a determinar en qué medida las distintas movilidades de Nodal y Lefty pueden percibir la longitud del embrión y ajustar las proporciones de tejido en consonancia». Con aún mayor ambición, el equipo analizó el sistema Nodal-Lefty en células madre embrionarias de ratones. Estas células, generadas en cultivos de tejidos, se autoorganizan espontáneamente en esferas tridimensionales similares a embriones.

Redes autoorganizadas

Müller y su equipo pudieron identificar interacciones clave a nivel molecular e identificaron las condiciones a las cuales se pueden ajustar las proporciones de patrones en embriones de diferentes tamaños. El equipo también desvelo cómo Nodal interacciona con otras vías de señalización para influir en los embrioides autoorganizados de ratón. Estos hallazgos representan un avance significativo en nuestra comprensión, a nivel molecular, de cómo empieza una nueva vida. Igualmente importante, el proyecto ha abierto las puertas al análisis de sistemas biológicos más complejos mediante un nuevo método matemático basado en la informática para el análisis de millones de redes activador-inhibidor realistas. Müller añade: «Pudimos identificar las posibilidades de generación de embriones con patrones sin movilidades diferentes del activador y el inhibidor. Este descubrimiento cuestiona las creencias anteriores derivadas del análisis de sistemas simplificados. También abre nuevas vías para aumentar nuestra comprensión, y probablemente nuestra ingeniería, de sistemas autoorganizados complejos». Los conocimientos obtenidos por QUANTPATTERN ya se están utilizando para diseñar sistemas artificiales con patrones que forman patrones periódicos de forma espontánea. Estos sistemas ayudarán a Müller y su equipo para poner a prueba sus teorías y podrían inspirar nuevos métodos de sustitución de tejidos humanos. En el futuro, Müller y su equipo buscarán también otras nuevas vías de señalización. Parte de esta investigación será llevada a cabo en el marco de un nuevo proyecto, financiado por el CEI, llamado ACE-OF-SPACE.

Palabras clave

QUANTPATTERN, embrión, células, esperma, óvulo, Nodal, Lefty, Turing, biológico

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27 Mayo 2021