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The cryptic path of tumor-microenvironment interactions in prostate cancer

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Les nouveaux biomarqueurs des cancers agressifs de la prostate profiteront également aux personnes atteintes de formes plus bénignes

Le cancer de la prostate (CP) est généralement une tumeur à croissance lente et à faible risque; cependant, dans environ 10 à 15 % des cas, il peut devenir agressif et s’avérer fatal. De nouveaux biomarqueurs peuvent permettre de différencier ces deux types de cancer, ce qui permet ainsi d’éviter le recours à des traitements agressifs inutiles pour des millions de personnes.

Santé

Le CP est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes derrière le cancer du poumon, et le quatrième cancer le plus fréquent dans l’ensemble. Il n’existe actuellement aucun moyen fiable de différencier les formes relativement inoffensives et les formes potentiellement mortelles, et c’est pourquoi de nombreux hommes optent pour des traitements agressifs qui peuvent présenter des risques et des effets secondaires graves. Avec le soutien d’une bourse individuelle Action Marie Skłodowska-Curie, Sofia Karkampouna de l’Université de Berne, et travaillant dans le groupe de recherche de George Thalmann et de Marianna Kruithof-de Julio, a identifié de nouveaux biomarqueurs qui pourraient signaler les métastases imminentes du CP agressif. Cela ouvre la voie à une caractérisation plus poussée qui pourrait conduire à de meilleurs pronostics, et à terme à des traitements agressifs destinés uniquement aux cancers agressifs.

Un modèle de «double» métastase permet de déceler les signaux du cancer

Le microenvironnement entourant une tumeur (le stroma) est constitué de structures de soutien telles que du tissu conjonctif, un système vasculaire, des fibroblastes et des cellules immunitaires. Le stroma joue un rôle important dans le développement, la progression et la métastase du cancer. «Le principal objectif du projet STOPCa consistait à déterminer si le stroma du CP métastatique contient des schémas d’expression génétique spécifiques qui diffèrent de ceux des tumeurs non métastatiques, et à comprendre les mécanismes d’interaction entre la tumeur et le stroma», explique Sofia Karkampouna. Pour démêler ce réseau complexe d’interactions, Sofia Karkampouna et son équipe se sont appuyés sur des modèles de xénogreffes dérivées de patients ainsi que sur des méthodologies moléculaires de haute technologie. Ils ont implanté des tissus provenant de métastases osseuses de CP humains dans un microenvironnement différent, sous la peau de modèles murins. Le stroma a ainsi été apporté par l’organisme hôte, tandis que les cellules tumorales étaient d’origine humaine, permettant une discrimination spécifique à chaque espèce. Les chercheurs ont réalisé un séquençage d’ARN de nouvelle génération pour évaluer simultanément la tumeur et le transcriptome du stroma à partir du même échantillon de tissu. «À notre connaissance, c’est l’une des premières études ayant analysé des transcriptomes spécifiques à chaque espèce à l’aide du séquençage de l’ARN comme moyen de corréler simultanément les changements de l’expression génétique dans le cadre d’une tumeur avec ceux du stroma et dans un environnement in vivo», explique Sofia Karkampouna. L’équipe a complété ces travaux avec une analyse protéomique spécifique à chaque espèce.

Une relation compliquée avec une valeur pronostique

À partir des analyses transcriptomiques et protéomiques combinées, l’équipe a identifié l’expression des gènes «signature» connus pour être associés au stroma des métastases osseuses. Ces gènes ont été induits dans l’environnement du stroma de la souris hôte, ce qui suggère que la tumeur CP pourrait avoir induit un ostéomimétisme dans le stroma. En outre, l’équipe a constaté que la tumeur et le stroma répondaient différemment aux androgènes (hormones qui stimulent la croissance du CP), ce qui suggère qu’une approche combinatoire de traitement médicamenteux pourrait être nécessaire pour contrôler les signaux androgènes dans le stroma. Sofia Karkampouna conclut: «La conservation des marqueurs spécifiques du stroma du CP dans les xénogreffes sous‑cutanées dérivées des patients vient étayer l’idée que le microenvironnement stroma/tumeur est dynamiquement modifié par la tumeur et peut acquérir des caractéristiques “prémétastatiques” pour préparer la métastase osseuse. Cela peut fournir des informations sur le stade de la tumeur et son agressivité que nous pouvons utiliser pour le pronostic, la prédiction de la progression de la maladie et la stratification des patients en fonction du risque de métastase.» L’équipe valide actuellement la détection de ces biomarqueurs en circulation. De meilleurs résultats et une amélioration de la qualité de vie pourraient être à portée de main pour un nombre croissant de personnes dans le monde.

Mots‑clés

STOPCa, stroma, CP, métastase, biomarqueurs, prostate, androgène, PDX, cancer de la prostate, xénogreffes dérivées des patients

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