Neue Biomarker für aggressiven Prostatakrebs auch bei gutartigeren Formen von Nutzen
Das Prostatakarzinom ist nach Lungenkrebs die zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern und die vierthäufigste Krebserkrankung insgesamt. Noch kann nicht zuverlässig zwischen relativ harmlosen und potenziell lebensbedrohlichen Formen differenziert werden, sodass sich viele Männer für aggressive Therapien mit möglicherweise hohen Risiken und Nebenwirkungen entscheiden. Unterstützt durch ein Marie-Skłodowska-Curie-Einzelstipendium identifizierte Sofia Karkampouna von der Universität Bern, die in der Forschungsgruppe um George Thalmann und Marianna Kruithof-de Julio arbeitet, neue Biomarker als Indikatoren für eine mögliche Metastasierung aggressiver Prostatakarzinome. Auf dieser Basis kann dann eine weitere Charakterisierung erfolgen, um die Prognose zu spezifizieren und aggressive Therapien auf aggressive Tumoren zu beschränken.
Modell der „doppelten“ Metastase enthüllt Tumorcharakteristika
Das Stroma bzw. die Mikroumgebung eines Tumors, bestehend aus Stützstrukturen wie Bindegewebe, Gefäßen, Fibroblasten und Immunzellen, hat maßgeblichen Einfluss auf die Entstehung, Progression und Metastasierung eines Tumors. „Schwerpunkte des Projekts STOPCa waren die Unterscheidung zwischen spezifischen Genexpressionsmuster im Stroma metastasierter und nicht metastasierter Prostatakarzinome sowie die Art der Interaktion zwischen Tumor und Stroma“, erklärt Karkampouna. Dieses komplexe Interaktionsnetz analysierte sie zusammen mit ihrem Team an patientenderivierten Xenotransplantatmodellen (PDX) mittels molekularer Hightech-Methoden. Dabei wurde Gewebe aus menschlichen PCa-Knochenmetastasen in eine andere Mikroumgebung implantiert, in diesem Fall unter die Haut von Mausmodellen. Damit stammte das Stroma vom Wirtsorganismus, die Tumorzellen hingegen vom Menschen, was eine artspezifische Unterscheidung ermöglichte. Mit RNA-Sequenzierungsverfahren der nächsten Generation wurde dann aus derselben Gewebeprobe das Transkriptom des Tumors zeitgleich mit dem des Stromas bestimmt. „Soweit uns bekannt ist, handelt es sich hier um eine der ersten Studien, die artspezifische Transkriptome mittels RNA-Sequenzierung analysiert hat, um zeitgleich und in vivo Veränderungen der Genexpression sowohl im Tumor als auch im Stroma zu korrelieren“, erklärt Karkampouna. Ergänzt wurde dies durch eine artspezifische Proteomanalyse.
Komplexe Beziehung für aussagefähige Prognosen
Durch die kombinierte Analyse von Transkriptom und Proteom gelang es, die für das Stroma von Knochenmetastasen charakteristische Expression von Signaturgenen zu bestimmen. Da diese Gene im Stroma des Mausmodells exprimiert wurden, ist davon auszugehen, dass der Prostatatumor das Erscheinungsbild einer Knochenzelle nachahmt bzw. Osteomimikry im Stroma induziert. Zudem wurden zwischen Tumor und Stroma unterschiedliche Reaktionen auf Androgene festgestellt, d. h. Hormone, die das PCa-Wachstum stimulieren. Somit könnte künftig ein kombinatorischer medikamentöser Ansatz sinnvoll sein, um Androgensignalwege im Stroma zu kontrollieren. Wie Karkampouna zusammenfasst, „stützt die Konservierung Stroma-PCa-spezifischer Marker in den subkutanen patientenderivierten Xenotransplantaten die Annahme, dass der Tumor die Mikroumgebung in Stroma und Tumor dynamisch verändert und ihr ‚prämetastatische‘ Eigenschaften verleiht, um die Metastasierung in den Knochen vorzubereiten. Diese Informationen zu Stadium und Aggressivität eines Tumors könnten künftig Prognosen zum Krankheitsverlauf und Fortschreiten der Erkrankung wie auch die Patientenstratifizierung entsprechend des Metastasierungsrisikos vereinfachen.“ Derzeit werden Methoden zur Detektion dieser Biomarker im Blutkreislauf validiert, um letztendlich die Behandlungsergebnisse und Lebensqualität für mehr Menschen weltweit zu verbessern.
Schlüsselbegriffe
STOPCa, Stroma, PCa, Metastase, Metastasierung, Biomarker, Prostata, Androgen, PDX, Prostatakrebs, patientenderiviertes Xenotransplantat
