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Characterizing Function Genetic Variants Linking Immunity and Psychiatric Disorders

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El vínculo genético entre la inmunidad y la esquizofrenia

Comprender el riesgo genético de desarrollar una enfermedad es esencial para diseñar tratamientos preventivos. Unos investigadores europeos descubrieron loci genéticos clave que determinan la respuesta inmunitaria a estímulos infecciosos y que están relacionados con el desarrollo de la esquizofrenia.

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Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) han permitido identificar variantes genéticas en loci próximos a genes relacionados con la inmunidad en múltiples enfermedades, lo que pone de manifiesto la importancia del sistema inmunitario en la fisiopatología de muchas enfermedades. En lo que respecta a la esquizofrenia, pruebas recientes indican que la inflamación del sistema nervioso central puede constituir un factor subyacente y que los monocitos y la microglía desempeñan un papel fundamental.

Identificación de variantes genéticas de genes relacionados con la inmunidad

Teniendo en cuenta el papel fundamental de la inflamación en muchas enfermedades, el equipo del proyecto IMAGENE averiguó el vínculo entre variantes genéticas relacionadas con la inmunidad y la esquizofrenia. «Investigamos los factores genéticos que afectan a la variación de la respuesta inmunitaria en diferentes individuos y descubrimos que algunos de ellos nos ayudan a comprender mejor enfermedades complejas como la esquizofrenia», explica Sarah Kim-Hellmuth, beneficiaria de una beca individual de investigación de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés). La investigación, que contó con el apoyo de las MSCA, consistió en comparar loci de expresión de rasgos cuantitativos (eQTL, por sus siglas en inglés), es decir, variantes genéticas relacionadas con la expresión génica, en monocitos en el punto de partida y tras la estimulación inmunitaria. Esto permitió identificar los denominados eQTL de respuesta (reQTL, por sus siglas en inglés), en los que el efecto de los eQTL difiere entre estímulos inmunitarios. «Dichas variantes genéticas pueden afectar a la respuesta a la infección y pone de manifiesto la especificidad del contexto de la regulación genética», recalca Kim-Hellmuth. Curiosamente, los resultados demostraron que los polimorfismos genéticos relacionados con el riesgo de desarrollar esquizofrenia son eQTL de genes implicados en la respuesta inmunitaria. Estos resultados revelan que interacciones ambientales con ligandos microbianos podrían desempeñar una función en el mecanismo subyacente del riesgo genético de desarrollar esquizofrenia. También se dedicó mucho trabajo al diseño de un método para estudiar la especificidad celular de los eQTL en tejido en bloque mediante el mapeo de las interacciones entre los cálculos matemáticos de la abundancia de neuronas y el genotipo de trece tejidos encefálicos de diferentes donantes «post mortem» de la base de datos Genotype-Tissue Expression (GTEx). La aplicación de este método a los recursos ingentes de la GTEx permitió a Kim-Hellmuth identificar el origen celular de cientos de loci de susceptibilidad a enfermedades, incluidos los de trastornos psiquiátricos.

La importancia de estudiar la variabilidad de la respuesta inmunitaria

Numerosos indicios ponen de manifiesto que el sistema inmunitario humano desempeña una función relevante no solo en la protección del hospedador y en enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, sino también en el cáncer, el metabolismo y el envejecimiento. Dado este papel fundamental en muchas enfermedades humanas, es crucial comprender la variabilidad de las respuestas inmunitarias a nivel poblacional y cómo se relaciona esta variabilidad con la susceptibilidad a enfermedades. El estudio de la influencia genética sobre la respuesta inmunitaria está limitado por la complejidad del sistema inmunitario. Esta red ubicua consta de muchos tipos de células diferentes, que responden a una gran cantidad de señales, interactúan entre sí e inducen diferentes funciones efectoras en cinéticas diversas. «Los resultados de IMAGENE demuestran la importancia de estudiar la variación genética en el tipo celular correcto y en las condiciones pertinentes para identificar variantes genéticas funcionales y transcripcionales relacionadas con la esquizofrenia», concluye Kim-Hellmuth. Es más, el proyecto IMAGENE respalda un modelo en el que el riesgo genético de desarrollar una enfermedad puede derivar a veces a la falta de una respuesta adecuada frente a estímulos ambientales. Este descubrimiento abre la puerta a nuevas opciones de tratamiento personalizado para personas con esquizofrenia.

Palabras clave

IMAGENE, esquizofrenia, eQTL, respuesta inmunitaria, variantes genéticas, monocitos, riesgo genético, microglía, especificidad celular, loci de expresión de rasgos cuantitativos

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