Genetische Zusammenhänge zwischen Immunsystem und Schizophrenie
In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnten für viele Krankheiten genetische Varianten nahe immunrelevanten Genen enthüllt werden, was die wichtige Bedeutung des Immunsystems bei der Krankheitsentstehung herausstellt. Neuere Studien zur Entstehung von Schizophrenie legen nahe, dass hier Entzündungsprozesse im Zentralnervensystem ursächlich sind und Monozyten wie auch Mikroglia eine zentrale Rolle spielen könnten.
Suche nach genetischen Varianten bei immunrelevanten Genen
Da bereits erkannt wurde, dass Entzündungen eine der Hauptursachen vieler Krankheiten sind, befasste sich das Projekt IMAGENE mit dem Zusammenhang zwischen Varianten immunrelevanter Gene und Schizophrenie. „Auf der Suche nach genetischen Faktoren, die für Variationen bei der Stärke der Immunantwort verantwortlich sind, fanden wir Varianten, die im Zusammenhang mit komplexen Krankheiten wie Schizophrenie stehen könnten“, erklärt Forscherin Sarah Kim-Hellmuth, die über die Marie Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) unterstützt wurde. Das MSCA-geförderte Projekt verglich quantitative Expressionsmerkmale (eQTLs), d. h. genetische Varianten, die bei Monozyten im ursprünglichen Zustand sowie nach Immunstimulation die Genexpression beeinflussen. Auf diese Weise wurden sogenannte reQTL (response eQTL) identifiziert, deren eQTL-Effekt von der Intensität der jeweiligen Immunstimulation abhängig ist. „Solche genetischen Varianten beeinflussen möglicherweise die Infektionsabwehr und zeigen, dass die genetische Regulation kontextabhängig ist“, betont Kim-Hellmuth. Interessant dabei war, dass genetische Polymorphismen, die das Risiko für Schizophrenie erhöhen, eQTL aus immunrelevanten Genen sind. Somit könnten Wechselwirkungen mit mikrobiellen Liganden auch den Mechanismus beeinflussen, der das genetische Risiko für Schizophrenie erhöht. Intensiv wurde weiterhin an einer Methode zur Analyse der Zellspezifität von eQTL in größeren Gewebeproben gearbeitet. Damit können Interaktionen zwischen Computerberechnungen der Neuronenabundanz und Genotyp bei 13 verschiedenen Hirngeweben postmortaler Spenderinnen und Spender dargestellt werden, die aus der Datenbank Genotype-Tissue Expression (GTEx) stammen. Mit diesem Ansatz konnte in der umfangreichen GTEx-Datenbank der zelluläre Ursprung Hunderter krankheitsassoziierter Genorte gefunden werden, u. a. auch genetische Loci für psychische Erkrankungen.
Bedeutung der untersuchten Abweichungen bei der Immunabwehr
Neueren Untersuchungen zufolge schützt das menschliche Immunsystem nicht nur vor Infektionen, Autoimmun- und Entzündungserkrankungen, sondern auch vor Krebs-, Stoffwechsel- und Alterskrankheiten. Da viele menschliche Krankheiten damit zusammenhängen, sind vor allem Kenntnisse zur Variabilität der Immunantwort auf Populationsebene und der damit assoziierten Krankheitsanfälligkeit unerlässlich. Da Immunfunktionen jedoch sehr komplex sind, sind genauere Untersuchungen genetischer Einflüsse auf die Immunantwort schwierig. In dem hocheffizienten Immunsystem arbeiten verschiedenste Zelltypen zusammen, die auf eine Vielzahl von Signalen reagieren, miteinander interagieren und abhängig von ihren kinetischen Eigenschaften unterschiedliche Effektorfunktionen induzieren. „Die Ergebnisse von IMAGENE zeigen, dass die genetische Variation vor allem im richtigen Zelltyp mit den jeweils geeigneten Bedingungen untersucht werden muss, um funktionelle genetische Varianten und Transkriptionsfaktoren für ein erhöhtes Schizophrenierisiko zu finden“, schließt Kim-Hellmuth. Zudem arbeitet IMAGENE an einem Modell, demzufolge das genetische Risiko für eine Krankheit steigt, wenn die Reaktion auf einen Umweltreiz gestört ist. Dies wiederum ebnet den Weg für neue maßgeschneiderte Strategien bei der Behandlung von Schizophrenie.
Schlüsselbegriffe
IMAGENE, Schizophrenie, eQTL, Immunantwort, genetische Varianten, Monozyten, genetisches Risiko, Mikroglia, Zellspezifität, quantitative Expressionsmerkmale