Genetyczne powiązanie między odpornością a schizofrenią
W przypadku wielu chorób badania asocjacyjne całego genomu (ang. genome-wide association studies, GWAS) pozwoliły zidentyfikować warianty genetyczne w loci umiejscowionych w pobliżu genów związanych z odpornością, co podkreśla istotną rolę, jaką układ immunologiczny odgrywa w patofizjologii różnych schorzeń. Nowe dowody wskazują, że czynnikiem leżącym u podstaw schizofrenii może być stan zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym, ze szczególnym uwzględnieniem udziału monocytów i mikrogleju.
Identyfikacja wariantów genów odporności
Ponieważ stan zapalny odgrywa kluczową rolę w wielu chorobach, projekt IMAGENE miał na celu wyjaśnienie powiązania między wariantami genów odporności a schizofrenią. „Przeanalizowaliśmy czynniki genetyczne wpływające na zmienność odpowiedzi immunologicznej u różnych osób i odkryliśmy, że niektóre z nich mogą pomóc nam lepiej zrozumieć złożone choroby, takie jak schizofrenia”, wyjaśnia Sarah Kim-Hellmuth, stypendystka działania „Maria Skłodowska-Curie”, przy którego wsparciu przeprowadzono badania. Polegały one na porównaniu ekspresyjnych loci cechy ilościowej (ang. expression quantitative trait loci, eQTL) – obszarów zawierających warianty genetyczne powiązane z poziomem ekspresji genów – w monocytach w stanie wyjściowym i po stymulacji odpowiedzi odpornościowej. Na tej podstawie zidentyfikowano tak zwane eQTL odpowiedzi (ang. response eQTL, reQTL), czyli eQTL, których działanie różni się w zależności od czynnika stymulującego. „Takie warianty genetyczne mogą wpływać na odpowiedź na zakażenie, co podkreśla specyficzną zależność regulacji genetycznej od kontekstu”, podkreśla Kim-Hellmuth. Co ciekawe, wyniki wykazały, że odmiany polimorficzne powiązane z ryzykiem schizofrenii występują w eQTL genów odpowiedzi immunologicznej. Oznacza to, że interakcje z ligandami drobnoustrojów mogą odgrywać pewną rolę w mechanizmie związanym z genetycznym ryzykiem rozwoju schizofrenii. Ogromny wysiłek włożono także w opracowanie metody badania swoistości komórkowej eQTL w tkance w oparciu o mapowanie zależności między szacunkowo obliczoną liczebnością neuronów a genotypem w 13 różnych pobranych pośmiertnie próbkach tkanki mózgowej pochodzących z bazy danych Genotype-Tissue Expression (GTEx). Dzięki użyciu tej metody do przeanalizowania olbrzymich zasobów GTEx stypendystka zidentyfikowała pochodzenie komórkowe setek loci powiązanych z podatnością na choroby, w tym schorzenia psychiatryczne.
Znaczenie badania zmienności odpowiedzi immunologicznej
Nowe dowody wskazują na istotną rolę, jaką ludzki układ odpornościowy odgrywa nie tylko w mechanizmach obronnych gospodarza, chorobach autoimmunologicznych i zapalnych, ale także w procesach związanych z nowotworami, metabolizmem i starzeniem. Dlatego tak ważne jest zrozumienie zmienności odpowiedzi immunologicznej na poziomie populacji oraz wykazanie, jak zmienność ta przekłada się na podatność na choroby. Analiza wpływu czynników genetycznych na odpowiedź immunologiczną jest utrudniona ze względu na złożoność układu odpornościowego. Stanowi on rozległą sieć opartą na wielu różnych komórkach, które reagują na liczne bodźce, oddziałują na siebie nawzajem oraz indukują różne funkcje efektorowe w zróżnicowanych warunkach. „Wyniki projektu IMAGENE pokazują, że aby znaleźć funkcjonalne warianty genetyczne oraz odpowiedzi transkrypcyjne powiązane ze schizofrenią, należy badać zmienność genetyczną we właściwych komórkach i odpowiednich warunkach”, podsumowuje Kim-Hellmuth. Co więcej, badanie IMAGENE potwierdza model, w którym genetyczne ryzyko rozwoju choroby może czasem wynikać z braku odpowiedniej odpowiedzi na bodziec środowiskowy. Wiedza ta może stanowić podstawę nowych, indywidualnych terapii dla osób cierpiących na schizofrenię.
Słowa kluczowe
IMAGENE, schizofrenia, eQTL, odpowiedź immunologiczna, warianty genetyczne, monocyty, ryzyko genetyczne, mikroglej, swoistość komórek, ekspresyjne loci cechy ilościowej