Informations mécanistes sur la régulation du tissu adipeux: implications pour les maladies hépatiques chroniques
Le foie est l’organe central qui contrôle l’homéostasie lipidique et métabolise les acides gras en triglycérides (TG). Les hépatocytes conditionnent les TG en petites portions à l’intérieur d’organites appelés gouttelettes lipidiques et le corps mobilise les TG des gouttelettes lipidiques, lorsque cela s’avère nécessaire pour maintenir les taux lipidiques et répondre aux demandes métaboliques. La capacité de stocker des TG et de maintenir un état interne stable de lipides est fondamentale pour la survie lorsque l’approvisionnement en nutriments est réduit. Toutefois, une hausse de l’apport énergétique combiné à une réduction de la dépense énergétique aboutit à plusieurs troubles métaboliques fréquents, dont l’obésité et le diabète de type 2. À leur tour, ces troubles peuvent provoquer une stéatose hépatique non alcoolique (SHNA): maladie chronique associée à une accumulation élevée de TG hépatiques. En raison des graves complications liées à la SHNA, notamment la stéatohépatite non alcoolique et la cirrhose, l’étude des mécanismes qui promeuvent l’accumulation de lipides hépatiques revêt une importance fondamentale.
Informations sur les principales enzymes de la biosynthèse des lipides
Les scientifiques du projet TGDNL souhaitaient comprendre la manière dont ces cellules régulent et coordonnent le stockage des lipides en vue d’atteindre l’homéostasie énergétique. Ces recherches ont été entreprises avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie (MSC) et se sont concentrées sur l’interaction entre la biosynthèse et le stockage des lipides. «Les résultats du projet TGDNL pourraient fournir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter des maladies caractérisées par une perturbation du stockage des lipides», explique Mikael Rydén, chercheur bénéficiaire de la bourse MSC. Le projet TGDNL a été le fruit d’une collaboration avec Robert Farese et Tobias Walther à l’École de santé publique Harvard T.H. Chan. Les équipes scientifiques ont utilisé des modèles animaux et cellulaires pour étudier le rôle de la diglycéride acyltransférase (DGAT), une enzyme qui catalyse l’étape finale de la synthèse des TG. Des techniques moléculaires avancées, ainsi que l’inhibition pharmacologique ou la perte de fonction génétique des DGAT, ont montré que la réduction du stockage de TG aboutissait à une atténuation de la synthèse des acides gras. Cette boucle de rétroaction semble être régulée par les protéines de liaison à l’élément de régulation des stérols (SREBP), des facteurs de transcription qui régulent l’expression des gènes impliqués dans la synthèse des lipides. L’inhibition de la DGAT2 a influencé directement les taux et l’activité des SREBP, ainsi que des gènes impliqués dans la biosynthèse des lipides.
Impact clinique de TGDNL et perspectives d’avenir
«Nos résultats mettent en évidence un mécanisme de rétroaction universel, où le stockage lipidique cellulaire contrôle la synthèse des acides gras, fournissant ainsi des informations importantes sur les mécanismes de régulation de l’homéostasie lipidique cellulaire», déclare Mikael Rydén. Ces conclusions peuvent s’avérer importantes pour la conception et le développement de futurs traitements pharmacologiques efficaces contre la SHNA. Cela revêt une grande importance, car il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre la SHNA, à l’exception d’un changement de mode de vie de manière à améliorer la condition physique et à perdre du poids. Néanmoins, l’importance physiopathologique des mécanismes déchiffrés dans le cadre du projet TGDNL, et en particulier le rôle des DGAT et des SRBP dans les troubles métaboliques fréquents, mérite de faire l’objet d’études approfondies. Pour ce faire, les scientifiques prévoient d’analyser de multiples données omiques et de les associer à des phénotypes fonctionnels de tissu adipeux et hépatique, et à des patients atteints d’obésité avec ou sans diabète de type 2 ni syndrome métabolique.
Mots‑clés
TGDNL, TG, stockage des lipides, SHNA, DGAT, SREBP, foie, triglycérides, stéatose hépatique non alcoolique