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Mechanisms of cellular fatty acid homeostasis

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Mechanismen der Fettregulierung: Neue Möglichkeiten zur Behandlung chronischer Lebererkrankungen

Säugetiere speichern Energie in Fettgewebe, um Stoffwechselschwankungen auszugleichen. Ein europäisches Projekt untersuchte nun, auf welcher Basis die Lipidspeicherung reguliert wird, um neue Therapieansätze für Stoffwechselerkrankungen zu finden, die auf übermäßige Fettakkumulation zurückgehen.

Gesundheit

Die Leber ist das wichtigste Organ zur Regulierung der Lipidhomöostase und Umwandlung von Fettsäuren in Triglyceride (TG). Dabei verpacken Hepatozyten (Leberzellen) kleinste Mengen von Triglyceriden in Organellen, sogenannte Lipidtröpfchen (LD). Um bei sinkenden Lipidwerten den Stoffwechselbedarf auszugleichen, mobilisiert der Körper Triglyceride aus diesen Lipidtröpfchen. Die Fähigkeit, Triglyceride zu speichern und eine interne Stabilisierung der Lipidwerte zu erreichen, ist für den Organismus überlebenswichtig, wenn Nährstoffmangel droht. Wird jedoch mehr Energie aufgenommen als verbraucht, können eine ganze Reihe häufiger Stoffwechselstörungen wie Fettleibigkeit oder Typ-2-Diabetes die Folge sein. Dies wiederum kann zu nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) führen, einer chronischen Erkrankung, die auf eine Anreicherung von Triglyceriden in der Leber zurückgeht. Angesichts der schweren Komplikationen einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung wie nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Leberzirrhose sind primär die Ursachen zu klären, die zur Lipidakkumulation in der Leber führen.

Analysen der Schlüsselenzyme bei der Lipidsynthese

So untersuchte das Projekt TGDNL, wie Zellen die Lipidspeicherung regulieren und koordinieren, um Energieausgleich herzustellen. Unterstützt durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen wurde die gegenseitige Beeinflussung von Lipidspeicherung und Biosynthese untersucht. „Dank der Projektergebnisse könnten neue Therapieansätze für Krankheiten greifbar werden, die auf gestörte Lipidspeicherung zurückgehen“, erklärt Forschungsstipendiat Mikael Rydén. TGDNL war ein Kooperationsprojekt in Zusammenarbeit mit Robert Farese und Tobias Walther von der Harvard T.H. Chan School of Public Health, Harvard University, Vereinigte Staaten. Die Forschungsgruppen untersuchten an Zell- und Tiermodellen die Rolle von Diglycerid-Acyltransferase-Enzymen (DGAT), die den letzten und essenziellen Schritt in der Biosynthese von Triglyceriden katalysieren. Mit modernsten molekularen Methoden und pharmakologischer Hemmung bzw. Analysen des genetischen Funktionsverlusts bei DGAT wurde gezeigt, dass eine verringerte Triglyceridspeicherung die Fettsäuresynthese verlangsamen kann. Offenbar wird diese Rückkopplungsschleife durch Transkriptionsfaktoren, sogenannte sterol regulatory element-binding proteins (SREBP) reguliert. Sie steuern die Expression von Genen, die an der Lipidsynthese beteiligt sind. Die Hemmung von DGAT2 konnte direkt die Menge und Aktivität von SREBP verringern und beeinflusste die Genexpression für die Lipidsynthese.

TGDNL – klinische Auswirkungen und künftige Forschungsrichtungen

„Unsere Ergebnisse enthüllten einen allgemeinen Rückkopplungsmechanismus, bei dem die Fettsäuresynthese über die zelluläre Lipidspeicherung reguliert wird, und lieferten wichtige mechanistische Einblicke zur Regulierung der Lipidhomöostase in Zellen“, betont Rydén. Dies wiederum könnte die Entwicklung wirksamer pharmakologischer Strategien gegen NAFLD befördern, vor allem, weil NAFLD bislang als unheilbar gilt, dem nur durch Umstellung der Lebensweise, Bewegung und Gewichtsverlust gegengesteuert werden kann. Zur pathophysiologischen Relevanz der Mechanismen, die im Rahmen von TGDNL entschlüsselt wurden, insbesondere zum Beitrag von DGAT und SREBP zu häufigen Stoffwechselstörungen, besteht jedoch weiterer Forschungsbedarf. Hierfür sollen demnächst Omik-Daten analysiert und diese mit funktionellen Phänotypen in Proben von Fettgewebe und Fettleber bei erkrankten Personen mit und ohne Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom abgeglichen werden.

Schlüsselbegriffe

TGDNL, TG, Lipidspeicherung, NAFLD, DGAT, SREBP, Leber, Triglyceride, nicht-alkoholische Fettlebererkrankung

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