Conocimiento mecanicista de la regulación de la grasa: implicaciones para las enfermedades crónicas del hígado
El hígado es el órgano central que controla la homeostasis lipídica y metaboliza los ácidos grasos para convertirlos en triglicéridos (TG). Los hepatocitos empaquetan los TG en pequeñas cantidades en unos orgánulos conocidos como cuerpos lipídicos (CL). Cuando es necesario para mantener los niveles de lípidos y satisfacer las demandas metabólicas, el organismo moviliza los TG presentes en los CL. La capacidad de almacenar TG y mantener una homeostasis lipídica es esencial para sobrevivir cuando el aporte de nutrientes es limitado. Sin embargo, una mayor ingesta, combinada con una disminución del gasto energético, da lugar a diversos trastornos metabólicos frecuentes, como la obesidad y la diabetes de tipo II. Estos, a su vez, pueden causar la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), dolencia crónica asociada a una elevada acumulación de TG hepáticos. Dadas las graves complicaciones de la EHNA, que incluyen la esteatohepatitis no alcohólica y la cirrosis, es de importancia capital estudiar los mecanismos que propician la acumulación de lípidos en el hígado.
Conocimiento de las enzimas clave en la biosíntesis lipídica
Los científicos del proyecto TGDNL estaban interesados en comprender la forma en que las células regulan y coordinan el almacenamiento lipídico para lograr la homeostasis energética. La investigación se llevó a cabo con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie y se centró en la intercomunicación entre el almacenamiento lipídico y la biosíntesis. «Los hallazgos de TGDNL podrían proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades que se caracterizan por la alteración del almacenamiento lipídico», explica el investigador Mikael Rydén. El proyecto TGDNL resultó de la colaboración entre Robert Farese y Tobias Walther, de la Facultad de Salud Pública T.H. Chan de Harvard. Los equipos científicos utilizaron modelos tanto celulares como animales para investigar la función de las enzimas diglicérido aciltransferasas (DGAT), que catalizan el paso final y único comprometido de la síntesis de TG. Las técnicas moleculares avanzadas, junto con la inhibición farmacológica o la pérdida de función genética de las DGAT, demostraron que, al reducir el almacenamiento de TG, se atenuaba la síntesis de ácidos grasos. Este bucle de retroalimentación parece estar regulado por las proteínas de unión al elemento de respuesta a esteroides (SREBP, por sus siglas en inglés), factores de transcripción que regulan la expresión génica involucrada en la síntesis lipídica. La inhibición del gen DGAT2 afectó directamente a los niveles y la actividad de las SREBP junto a los genes implicados en la biosíntesis lipídica.
Repercusión clínica de TGDNL y perspectivas de futuro
«Nuestros hallazgos ponen de manifiesto un mecanismo de retroalimentación universal por el cual el almacenamiento lipídico celular controla la síntesis de ácidos grasos, lo que proporciona datos importantes acerca de los mecanismos que regulan la homeostasis lipídica celular», subraya Rydén. Estos resultados pueden ser significativos para el diseño y desarrollo futuro de tratamientos farmacológicos eficaces contra la EHNA. Es algo de gran importancia, ya que actualmente no existen terapias eficaces para la EHNA, salvo modificaciones del estilo de vida para mejorar el estado físico y favorecer la pérdida de peso. No obstante, la relevancia fisiopatológica de los mecanismos descifrados durante el proyecto TGDNL y, especialmente, el papel de las DGAT y las SREBP en los trastornos metabólicos comunes, justifica continuar con la investigación. En ella, los científicos planean analizar diferentes datos ómicos y asociarlos a los fenotipos funcionales del tejido adiposo y el hígado en pacientes obesos con o sin diabetes de tipo II o síndrome metabólico.
Palabras clave
TGDNL, TG, almacenamiento lipídico, EHNA, DGAT, SREBP, hígado, triglicéridos, esteatosis hepática no alcohólica
