Spunti meccanicistici nella regolazione dei grassi e ripercussioni sulle malattie epatiche croniche
Il fegato è l’organo centrale che controlla l’omeostasi lipidica e metabolizza gli acidi grassi nei trigliceridi (TG, triglyceride). Gli epatociti impacchettano quantità ridotte di trigliceridi in organelli noti come goccioline lipidiche e l’organismo, quando necessario per mantenere i livelli lipidici e soddisfare l’esigenza metabolica, mobilita i trigliceridi che derivano dalle goccioline lipidiche. La capacità di immagazzinare trigliceridi e mantenere uno stato interno di lipidi costante è fondamentale per la sopravvivenza nel caso di ridotto approvvigionamento di sostanze nutritive. Tuttavia, l’incremento di apporto energetico associato a una riduzione del dispendio energetico causa vari disturbi metabolici diffusi, tra cui obesità e diabete di tipo 2. Questi disturbi, a loro volta, possono provocare la steatosi epatica non alcolica (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease), una patologia cronica associata a un elevato accumulo di trigliceridi epatici. Considerate le gravi complicanze di quest’ultima, tra cui la steatoepatite non alcolica (NASH, non-alcoholic steatohepatitis) e la cirrosi, è di fondamentale importanza studiare i meccanismi che favoriscono l’accumulo di lipidi a livello epatico.
Informazioni sui principali enzimi della biosintesi lipidica
Gli scienziati del progetto TGDNL erano interessati a comprendere il modo in cui le cellule regolano e coordinano lo stoccaggio dei lipidi per realizzare l’omeostasi energetica. La ricerca è stata intrapresa con il sostegno del programma Marie Skłodowska-Curie e si è concentrata sulle interconnessioni tra stoccaggio e biosintesi dei lipidi. «I risultati di TGDNL sono potenzialmente in grado di fornire nuove strategie terapeutiche per malattie caratterizzate da turbamenti dello stoccaggio dei lipidi», spiega il borsista Mikael Rydén. Il progetto TGDNL ha rappresentato uno sforzo collaborativo di Robert Farese e Tobias Walther presso la T.H. Chan School of Public Health dell’Università di Harvard. I gruppi scientifici hanno utilizzato modelli cellulari e animali per analizzare il ruolo degli enzimi digliceridi aciltransferasi (DGAT, Diglyceride Acyltransferase), che catalizzano la fase finale della sintesi dei trigliceridi, l’unica in cui sono impegnati. Le tecniche molecolari avanzate, unite all’inibizione farmacologica o alla perdita di funzione genetica dei DGAT, hanno dimostrato che lo stoccaggio ridotto di trigliceridi ha prodotto un’attenuazione della sintesi degli acidi grassi. Questo circuito di retroazione sembra essere regolato dalle proteine regolatrici dell’elemento-associazione dello sterolo (SREBP, Sterol Regulatory Element-Binding Protein), fattori di trascrizione che regolano l’espressione dei geni coinvolti nella sintesi lipidica. L’inibizione dei DGAT2 ha influito direttamente su livelli e attività della SREBP oltre che sui geni coinvolti nella biosintesi lipidica.
Impatto clinico e prospettive future del progetto TGDNL
«I nostri risultati evidenziano un meccanismo di retroazione universale in cui lo stoccaggio delle cellule lipidiche controlla la sintesi degli acidi grassi, fornendo spunti importanti sui meccanismi regolatori dell’omeostasi lipidica delle cellule», sottolinea Rydén. Questi risultati potrebbero essere di rilievo per la progettazione e lo sviluppo futuri di trattamenti farmacologici efficaci contro la NAFLD. Si tratta di un aspetto particolarmente importante in quanto ad oggi non esistono terapie efficaci per la NAFLD, se non i cambiamenti dello stile di vita volti a migliorare la forma fisica e la perdita di peso. Ciononostante, la rilevanza fisiopatologica dei meccanismi decifrati nel corso del progetto, e in particolare il ruolo dei DGAT e delle SREBP nei disturbi metabolici comuni, richiede ulteriori indagini. Per questo, gli scienziati prevedono di analizzare molteplici dati omici e associarli ai fenotipi funzionali del tessuto adiposo e al fegato di pazienti obesi, affetti o meno da diabete di tipo 2 o da sindrome metabolica.
Parole chiave
TGDNL, TG, stoccaggio dei lipidi, NAFLD, DGAT, SREBP, fegato, trigliceridi, steatosi epatica non alcolica
