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Structural sudies of the bacterial lipid rafts.

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Perfilado de una flotilla rebelde que protege las fronteras bacterianas frente a la invasión

Las «balsas lipídicas» de las membranas de las células eucariotas desempeñan un papel importante en la señalización y el transporte, mientras que las células procariotas parecen contar con estructuras equivalentes. Nuevos datos señalan una serie de mecanismos por su función en la resistencia a múltiples fármacos, así como una vía para evitarlos.

Salud

El modelo de mosaico fluido de la membrana celular, propuesto hace medio siglo, se mantiene vigente en gran medida. Sin embargo, actualmente sabemos que el mosaico de proteínas no está formado por una difusión pasiva que resulte en una dispersión homogénea. En realidad, es el resultado de la «acumulación» de determinados lípidos y proteínas que forman microdominios denominados «balsas lipídicas» en las células eucariotas. Más recientemente se han identificado estas estructuras en células procariotas, donde se denominan microdominios funcionales de membrana (FMM, por sus siglas en inglés) para distinguirlas. Las balsas lipídicas desempeñan funciones importantes en las células, vinculadas con el funcionamiento de sus proteínas, que a su vez dependen de la integridad de los microdominios. Las disrupciones se asocian, entre otros, con trastornos neurogenerativos y enfermedad cardiovascular. Se desconoce en gran medida la estructura precisa de las balsas lipídicas y todavía se sabe menos sobre la estructura y la función de sus homólogos procariotas, los FMM. En el marco del proyecto financiado con fondos europeos RaftsStruc y con el apoyo de una beca de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, Marta Ukleja se propuso investigar la estructura de los FMM para validar su existencia y obtener información sobre sus posibles funciones.

Una cosa lleva a la otra

Hace poco más de una década, Daniel López, coordinador del proyecto RaftsStruc, identificó por primera vez los FMM y sus lípidos. Los FMM contenían flotilina, una proteína de las células eucariotas que se encuentra exclusivamente en las balsas lipídicas, lo cual aumentó el interés por las funciones y las estructuras conservadas. Durante la siguiente década, el laboratorio de López fue añadiendo piezas del rompecabezas del FMM en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). Entre estas se encuentra el potente vínculo entre los FMM, la flotilina y una cepa resistente a múltiple fármacos de «Staphylococcus aureus». «Staphylococcus aureus» resistente a la meticilina (MRSA) causa infecciones potencialmente mortales en hospitales de todo el mundo. La primera se registró a los pocos años de uso de la penicilina y se ha asociado durante mucho tiempo con la proteína 2a de unión a la penicilina (PBP2a). La proteína PBP2a tiene una menor afinidad por la penicilina y los antibióticos similares a la penicilina (betalactámicos) que otras proteínas PBP. El equipo de López demostró que la flotilina desempeña un papel en la formación de FMM y que la polimerización de PBP2a y la alteración del ensamblaje del FMM interferían con la polimerización del PBP2a y eliminaba la resistencia a los antbióticos en MRSA. Se estaban acumulando las piezas del rompecabezas, pero faltaba la pieza clave.

Descubrir una vía fundamental para combatir las infecciones por estafilococos resistentes a múltiples fármacos

Ukleja se unió al laboratorio de López en 2017 para estudiar la estructura en 3D de la flotilina y la PBP2a mediante un moderno criomicroscopio electrónico (cryoEM) y caracterizar las interacciones que se producen entre ellos. Dado que ya se sabía poco sobre el importante problema sanitario ocasionado por MRSA, cualquier resultado nuevo se consideraría valioso, lo que hacía de esta una propuesta de alto riesgo y alto beneficio. «Conseguimos sobreexpresar y purificar tanto flotilina como PBP2a, y llevamos a cabo estudios estructurales. Sorprendentemente, observamos que la proteína PBP2a purificada de longitud completa existe como dímero y no, tal y como pensábamos hasta entonces, como un monómero. Por otra parte, parece que la formación de dímeros es necesaria para la resistencia a los antibióticos», explica Ukleja. Ukleja y López siguieron la vía abierta por este descubrimiento fortuito, lo cual dio lugar a progresos adicionales que se plasmaron en dos manuscritos. Uno de ellos describe la dimerización de la PBP2a y su influencia sobre la resistencia a los antibióticos, mientras que el otro describe la estructura de cryoEM y la función de otro socio de unión de la flotilina. Como reconocimiento del gran avance y valor del trabajo realizado por Ukleja, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas de España está financiando la continuación de su investigación. Esto podría llevar en un futuro al descubrimiento de tratamientos eficaces contra MRSA.

Palabras clave

RaftsStruc, FMM, PBP2a, flotilina, balsas lipídicas, MRSA, microdominio funcional de membrana, proteína 2a de unión a la penicilina, «Staphylococcus aureus» resistente a la meticilina

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