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Structural sudies of the bacterial lipid rafts.

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Profilazione di una flottiglia «fuori controllo» che protegge i confini dei batteri dalle invasioni

Le cosiddette «zattere lipidiche» nella membrana delle cellule eucariote svolgono un ruolo importante nella segnalazione e nel trasporto, e pare che tali strutture si trovino anche nei procarioti. Nuove prove sembrano indicare i meccanismi dietro al loro ruolo nella resistenza multifarmaco, nonché una strada per risolvere il problema.

Salute

Il modello a mosaico fluido della membrana cellulare, proposto quasi mezzo secolo fa, è ancora in gran parte adeguato. Tuttavia, sappiamo che il mosaico di proteine non è formato da una diffusione passiva che provoca una dispersione omogenea, ma è piuttosto il risultato di un «accumulo» di determinati lipidi e proteine, che negli eucarioti formano micro-domini detti «zattere lipidiche». In tempi più recenti, tali strutture sono state identificate nelle cellule procariote in cui, per distinguerle, sono definite microdomini di membrana funzionali (FMM, Functional Membrane Microdomains). Le zattere lipidiche svolgono funzioni importanti nelle cellule, legate al funzionamento delle loro proteine, che a loro volta dipendono dall’integrità dei microdomini. La loro alterazione è associata, tra l’altro, a malattie neurodegenerative e a quelle cardiovascolari. I dettagli della struttura di queste zattere lipidiche sono perlopiù sconosciuti, e ancora meno si sa della struttura e della funzione degli FMM, gli omologhi nei procarioti. Nell’ambito del progetto RaftsStruc, finanziato dall’UE e sostenuto da una borsa di studio delle azioni Marie Skłodowska-Curie, Marta Ukleja si è prefissa di indagare la struttura degli FMM, per convalidarne l’esistenza e fornire approfondimenti sulle loro funzioni potenziali.

Tutto è collegato

Poco più di un decennio fa Daniel Lopez, coordinatore del progetto RaftsStruc, identificò gli FMM e i loro lipidi per la prima volta. Gli FMM contenevano flotillina, una proteina degli eucarioti riscontrata solo nelle zattere lipidiche, aumentando l’interesse verso le strutture e le funzioni conservate. Nel corso del decennio successivo, il laboratorio di Lopez presso il Centro nazionale per le biotecnologie (CNB-CSIC) aggiunse alcuni pezzi al puzzle degli FMM, tra cui un collegamento importante tra gli FMM, la flotillina e un ceppo di Staphylococcus aureus multifarmaco-resistente. Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA, Methicillin-resistant S. Aureus) è causa di infezioni potenzialmente letali negli ospedali di tutto il mondo. Si presentò la prima volta pochi anni dopo l’introduzione della penicillina, e da tempo è associato alla proteina legante la penicillina 2a (PBP2a). Rispetto ad altre proteine leganti la penicillina, PBP2a ha un’affinità minore con la penicillina e con antibiotici simili ad essa (beta-lattamici). Il gruppo di Lopez ha mostrato che la flotillina svolge un ruolo nella formazione degli FMM e nella polimerizzazione della PBP2a, e che la perturbazione dell’assemblaggio degli FMM interferiva con la polimerizzazione della PBP2a, eliminando la resistenza agli antibiotici nell’MRSA. I pezzi del puzzle aumentavano, ma ne mancava uno fondamentale.

Scoperta di un percorso chiave nella lotta alle infezioni di stafilococco multifarmaco-resistenti

Ukleja è entrata a far parte del laboratorio di Lopez nel 2017 per studiare la struttura tridimensionale della flotillina e la PBP2a con tecniche di microscopia crioelettronica all’avanguardia, oltre che per caratterizzarne le interazioni. Poiché le conoscenze pregresse in materia erano minime e l’MRSA rappresentava un problema urgente di sanità pubblica, qualsiasi nuovo risultato sarebbe stato importante, rendendo questa proposta ad alto rischio, ma anche ad alto potenziale. «Siamo riusciti a sovraesprimere e a purificare sia la flotilina che la PBP2a, e abbiamo svolto studi strutturali. È stato straordinario osservare che la proteina PBP2a a lunghezza completa purificata è un dimero e non un monomero, come si riteneva in precedenza. Inoltre, la formazione del dimero sembra essere necessaria per sviluppare la resistenza agli antibiotici», spiega Ukleja. Dopo questa scoperta fortuita, Ukleja e Lopez hanno condotto ulteriori progressi, finalizzati in due manoscritti: Il primo descrive la dimerizzazione di PBP2a e la sua influenza sull’antibiotico-resistenza, mentre l’altro spiega la struttura e la funzione a microscopia crioelettronica di un altro partner proteico della flotillina. In riconoscimento del progresso e dell’importanza straordinari del lavoro di Ukleja, il Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo sta finanziando il proseguimento della sua ricerca. Terapie efficaci contro l’MRSA potrebbero dunque essere all’orizzonte.

Parole chiave

RaftsStruc, FMM, PBP2a, flotillina, zattere lipidiche, MRSA, microdominio di membrana funzionale, proteina legante la penicillina 2a, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina

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