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Uncovering targets for ex vivo expansion of hematopoietic stem cells to enhance cell therapies of blood disorders

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Circulation sanguine: étendre notre approvisionnement en cellules souches

Tout comme les traitements vitaux contre le cancer, les cellules souches offrent de nouvelles approches dans la guérison des maladies génétiques. Apprendre comment les produire en masse constitue dès lors une étape essentielle pour réaliser leur potentiel.

Santé

Chaque année, plus de 30 000 patients en Europe reçoivent des transplantations de cellules souches. Toutefois, comme pour toutes les transplantations, le manque de donneurs compatibles persiste. Le projet UNEXPECTED, soutenu par le Conseil européen de la recherche, a abordé ce problème de longue date en examinant la manière dont les cellules souches peuvent être produites en dehors du corps humain. Utilisée comme traitement pour les cancers du sang, la transplantation de cellules souches devient plus élaborée, selon le coordinateur du projet Jonas Larsson. «Avec l’édition génomique, il est possible de corriger des maladies génétiques grâce aux cellules souches. Si vous pouvez apporter des corrections au niveau d’une cellule souche, vous pourriez le faire à l’ensemble du système.» Toutefois, pour obtenir un traitement efficace et durable, nous devons pouvoir multiplier nos stocks disponibles de cellules souches. Il s’agit d’un problème car les cellules souches produites en culture vieillissent et se différencient rapidement, perdant leurs propriétés bénéfiques. «C’est le vrai défi. Les cellules souches ont un potentiel énorme lorsqu’elles sont transplantées, mais dès le moment où elles sont dans une boîte de culture, elles commencent à le perdre», ajoute Jonas Larsson. Travaillant avec une équipe de chercheurs à l’Université de Lund, Jonas Larsson espérait identifier les principaux réseaux de régulation qui permettent aux cellules souches de conserver leur état non différencié.

Le dépistage des gènes

Afin de les trouver, Jonas Larsson et ses collègues ont exposé des amas de cellules souches à des particules virales transportant des inhibiteurs de gènes activés par ARNi et CRISPR. Chaque particule virale infectait une cellule, ciblant un gène unique, et laissait une étiquette moléculaire témoin. «L’outil de dépistage est simple d’une certaine manière, car la voie par défaut pour ces cellules est de se différencier», explique Jonas Larsson. «Tout ce que nous devons faire c’est chercher les cellules qui ne se sont pas différenciées et trouver quelle perturbation génétique a permis à la cellule de maintenir son pouvoir.» Le processus a identifié plus d’une dizaine de gènes d’intérêt dont l’expression ou l’extinction pourrait aider les cellules souches à résister à la différenciation. Pour celles qui faisaient partie de voies de signalisation connues, Jonas Larsson et son équipe se sont tournés vers des inhibiteurs pharmaceutiques disponibles sur le marché capables de perturber l’activité du gène. L’objectif ultime est de ne pas éditer les gènes des cellules souches, mais de formuler un protocole qui les empêchera de se différencier en culture. Ces agents pharmaceutiques sont alors éliminés des cellules avant leur implantation. Afin de garantir le maintien de leur potentiel, Jonas Larsson a également transplanté les cellules souches cultivées dans des souris. «Les marqueurs de surface présents sur les cellules souches indiquent leur pouvoir, mais le test parfait consiste à montrer qu’elles peuvent régénérer le sang chez une personne transplantée», dit-il.

Un rôle dans le traitement des cancers

Les résultats obtenus par Jonas Larsson et ses collègues se sont avérés prometteurs jusqu’à présent, et le groupe a publié plusieurs articles sur la recherche. L’équipe a identifié plusieurs gènes qui empêchent les cellules souches de se développer en culture, ce qui peut être résolu grâce à des inhibiteurs pharmaceutiques. Les travaux ont également déterminé le rôle de plusieurs gènes dans les cellules tumorales. «Une cellule souche en développement est dans une certaine mesure équivalente à une cellule cancéreuse, elles ont toutes les deux un potentiel de croissance illimité, certains de ces gènes sont donc extrêmement importants dans les cancers, en particulier les cancers du sang», souligne Jonas Larsson. «Cela ne faisait pas partie de l’objectif initial, mais c’est une conséquence très intéressante.» Jonas Larsson analyse désormais plus en détail plusieurs cibles identifiées par l’équipe afin de voir si elles peuvent passer en toute sécurité aux tests cliniques. Le groupe a également recensé plusieurs identifiants uniques à partir des dépistages d’ARNi qu’il espère commercialiser.

Mots‑clés

UNEXPECTED, cellule souche, sang, donneur, transplantation, gène, inhibiteurs pharmaceutiques, ARNi, CRISPR

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