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Uncovering targets for ex vivo expansion of hematopoietic stem cells to enhance cell therapies of blood disorders

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Massenkultivierung von Stammzellen zur Regeneration von Blut

Stammzellen bieten nicht nur Möglichkeiten für lebensrettende Krebstherapien, sondern auch für die Behandlung genetischer Erkrankungen. Die Voraussetzung zur Erschließung dieses Potenzials ist allerdings ihre Massenproduktion.

Gesundheit

Jedes Jahr werden in Europa mehr als 30 000 Stammzelltransplantationen durchgeführt. Wie bei allen Transplantationen mangelt es aber auch hier weiterhin an geeigneten Spenderinnen und Spendern. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt UNEXPECTED befasste sich mit diesem ungelösten Problem und untersuchte, wie sich Stammzellen außerhalb des menschlichen Körpers vermehren lassen. Nach Angaben von Projektkoordinator Jonas Larsson wird die Stammzelltransplantation als Behandlungsoption bei Blutkrebs kontinuierlich weiterentwickelt. „Im Rahmen der Genom-Editierung könnten künftig auch genetische Erkrankungen mittels Stammzellen geheilt werden. Und wenn Korrekturen an Stammzellen möglich werden, sind eines Tages auch systemische Korrekturen greifbar.“ Voraussetzung für die Entwicklung als erfolgreiche und nachhaltige Therapie ist, dass derzeitige Stammzellbestände vervielfacht werden, was allerdings schwierig ist, da kultivierte Stammzellen schnell reifen, sich ausdifferenzieren und damit ihre erwünschten Stammzelleigenschaften verlieren. „Und das ist die eigentliche Herausforderung. Stammzellen entwickeln ihr enormes Potenzial, sobald sie transplantiert werden. In der Petrischale hingegen bauen sie dieses Potenzial schnell ab“, fügt Larsson hinzu. Zusammen mit seiner Arbeitsgruppe an der Universität Lund suchte Larsson nun nach den wichtigsten regulatorischen Netzwerken, um Stammzellen in undifferenziertem Zustand zu halten.

Genanalysen

Auf der Suche nach diesen Netzwerken wurden unter Leitung von Larsson Stammzell-Cluster mit Viruspartikeln zusammengebracht, die RNAi- und CRISPR-vermittelte Geninhibitoren trugen. Jeder Viruspartikel infizierte eine einzelne Zelle, zielte auf ein spezifisches Gen ab und hinterließ dort einen charakteristischen molekularen Marker. „Das Prinzip dieser Screening-Methode ist relativ einfach und beruht auf der vorherbestimmten Differenzierung dieser Zellen“, erklärt Larsson. „Bei Zellen, die sich nicht differenziert haben, muss also nur nach dem genetischen Störfaktor gesucht werden, der die Ausdifferenzierung verhinderte.“ So konnten mit der Methode mehr als ein Dutzend Gene von Interesse identifiziert werden, deren Expression oder Stummschaltung die Differenzierung von Stammzellen stoppt. Für Gene mit bereits bekannten Signalwegen verwendeten Larsson und sein Team standardmäßige pharmazeutische Inhibitoren, die die Genaktivität unterbrechen können. Letztlich bestand das Ziel nicht darin, die Stammzellgene selbst zu verändern, sondern ein Protokoll zu entwickeln, das die Ausdifferenzierung von Stammzellen in Kultur verhindern kann. Diese pharmazeutischen Inhibitoren werden daraufhin erst unmittelbar vor der Transplantation von den Zellen abgespült. Um den undifferenzierten Zustand der Stammzellen nachzuweisen, transplantierte Larsson die kultivierten Stammzellen auch in Mausmodelle. „Ihre Potenz wird bereits durch Oberflächenmarker auf den Stammzellen angezeigt. Der endgültige Beweis wäre aber, wenn sie die Fähigkeit zeigen, Blut in einem transplantierten Organismus zu regenerieren“, sagt er.

Signalwege in Tumorzellen

Die Ergebnisse von Larsson und seiner Forschungsgruppe sind bisher vielversprechend und wurden bereits in mehreren Artikeln zur Forschungsstudie veröffentlicht. Ermittelt wurden mehrere Gene, die die Differenzierung in kultivierten Stammzellen verhindern und durch pharmazeutische Inhibitoren reguliert werden können. Zudem untersuchte die Studie die Rolle mehrerer Gene in Tumorzellen. „Eine expandierende Stammzelle ähnelt in gewisser Weise einer Krebszelle, da sich beide unbegrenzt teilen. Einige dieser Gene sind also vor allem für Krebserkrankungen relevant, insbesondere Blutkrebs“, merkt Larsson an. „Dies ist ein zwar unvorhergesehenes, aber nicht minder spannendes Ergebnis des Projekts“. Larsson untersucht nun bei mehreren Zielstrukturen, die die Arbeitsgruppe bestimmte, die Eignung für künftige klinische Studien. Weiterhin entdeckte die Gruppe in RNAi-Analysen eine Reihe spezifischer Identifikatoren, um sie bald zu kommerzialisieren.

Schlüsselbegriffe

UNEXPECTED, Stammzelle, Blut, Spenderin, Spender, Transplantat, Gen, pharmazeutische Inhibitoren, RNAi, CRISPR

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