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The Role of OSTα/β as a Bile Acid and Drug Transporter in Obesity-Associated Chronic Liver Disease, Nonalcoholic Fatty Liver Disease

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Pruebas moleculares sobre cómo la obesidad puede modificar la seguridad de los medicamentos

La obesidad se asocia a muchas enfermedades concomitantes, incluida la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Científicos europeos han aportado información nueva sobre el modo en que unos transportadores de fármacos concretos están asociados con este tipo de enfermedades hepáticas crónicas y pueden modular la distribución, la eficacia y la seguridad de los fármacos.

Salud

La EHNA se caracteriza por una acumulación de grasa en el hígado y puede conducir a una esteatohepatitis no alcohólica (ENA), insuficiencia hepática o cáncer. Aunque más del 40 % de las personas con obesidad tiene más posibilidades de desarrollar una EHNA, no existe ningún tratamiento totalmente eficaz hasta la fecha, y nuestra comprensión de sus repercusiones sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos es limitada.

Información sobre el transportador de fármacos y ácidos biliares OSTα/β

El proyecto OSTtrans se propuso investigar la expresión y la función de los transportadores de fármacos y ácidos biliares en la EHNA. La investigación se llevó a cabo con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA) e incluyó el análisis proteómico basado en la espectrometría de masas de muestras de tejido hepático de pacientes con EHNA o ENA. Los investigadores se centraron en el transportador de solutos orgánicos alfa/beta (OSTα/β), una proteína heterodimérica que permite la entrada y salida de ácidos biliares, metabolitos esteroideos y fármacos en las células. La expresión hepática de OSTα/β suele ser baja, pero puede incrementar considerablemente en los casos de ENA y en enfermedades que presentan concentraciones elevadas de ácido biliar en el hígado. Aunque los fármacos asociados a la hepatotoxicidad modulan la actividad de OSTα/β, aún no se conocen las implicaciones clínicas respecto a la disposición de los fármacos y los ácidos biliares. Dado que OSTα/β es un transportador bidireccional, los científicos del proyecto OSTtrans se interesaron tanto por la absorción como por la evacuación. Por ello, emplearon una línea celular humana que sobreexpresaba OSTα/β humano y establecieron un método «in vitro» que permitió comparar ambas direcciones de transporte. Este enfoque aportó información no solo sobre las concentraciones de sustrato transportado, sino también sobre la composición química dentro y fuera de las células. Además, los científicos evaluaron la interacción y los efectos de los fármacos y los compuestos endógenos en la actividad del transportador OSTα/β.

Perspectivas del proyecto OSTtrans en el campo de la seguridad farmacológica

La obesidad está alcanzando proporciones epidémicas: casi el 50 % de los ciudadanos europeos están afectados por esta enfermedad. «A diferencia de las enzimas metabolizadoras de fármacos, poco se sabe sobre el papel de los transportadores de ácidos biliares y fármacos en las enfermedades metabólicas», subraya Melina Malinen, beneficiaria de una beca de investigación MSCA. El proyecto OSTtrans ha aportado conocimientos mecanicistas sobre OSTα/β, que se espera que permitan mejorar la investigación en este campo y ayudar a desarrollar nuevas entidades químicas para las enfermedades hepáticas y metabólicas crónicas. El equipo de investigación se propone seguir trabajando en los transportadores hepáticos mediante la evaluación exhaustiva de su expresión y función. Al mismo tiempo, las metodologías generadas impulsarán el descubrimiento de nuevas interacciones farmacológicas con los transportadores hepáticos. La inhibición de un transportador hepático puede, en realidad, ser una advertencia del riesgo de lesiones hepáticas inducidas por fármacos. Por otra parte, el proyecto OSTtrans aborda una cuestión médica clave. Teniendo en cuenta que el hígado es el lugar principal en que se biotransforman los fármacos, no está claro si la obesidad o los trastornos hepáticos crónicos afectan a la eficacia y la seguridad de los medicamentos. Al mejorar los conocimientos sobre los transportadores que abundan en las enfermedades hepáticas, el proyecto OSTtrans allana el camino hacia el desarrollo de fármacos más eficaces y más seguros.

Palabras clave

OSTtrans, hígado, OSTα/β, EHNA, ENA, obesidad, ácido biliar, transportador, metabolismo de los fármacos, transporte de los fármacos, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, lesiones hepáticas inducidas por fármacos

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