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Integrated Tissue Slice Culture and NMR Metabolomics – A Novel Approach Towards Systemic Understanding of Liver Function And Disease

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Mit neuartiger Lab-on-a-Chip-Plattform Gewebestoffwechsel in situ erforschen

Mit miniaturisierten Lab-on-a-Chip-Systemen lassen sich viele der im Zusammenhang mit Tierversuchen bestehenden ethischen Probleme vermeiden. Europäische Forschende integrierten nun noch die Magnetresonanzanalyse, um zum Zweck der Arzneimittelerprobung den Stoffwechsel von Geweben zu charakterisieren.

Gesundheit

Gewebe umfassen ein ganzes Spektrum verschiedener Zelltypen innerhalb einer hochgradig organisierten Struktur, um ihre Funktion zu erfüllen. Prozesse zu verstehen, welche die Interaktion von Zellen auf Gewebeebene lenken, ist kaum durch Untersuchung einzelner Zellen im Reagenzglas zu erreichen. Gleichzeitig erfordern die drei Prinzipien der Vermeidung, Verminderung und Verbesserung von Tierversuchen einen alternativen Rahmen für die praktische Forschung.

Kombination aus Organ-on-a-Chip-Plattformen und Kernspinresonanztechnologien

Das EU-finanzierte Projekt TISuMR entwickelte eine neue technologische Plattform zur direkten biochemischen Charakterisierung von in Mikrofluidikvorrichtungen in vitro kultivierten Geweben. Diese bieten eine leistungsstarke Möglichkeit zur Modellierung ganzer Organe, für die sich Anwendungen in der Diagnostik und biomedizinischen Forschung anbieten. Der multidisziplinäre Hintergrund des TISuMR-Teams gab den Ausschlag, um eine erfolgreiche Kombination aus Kernspinresonanzspektroskopie und Kultivierung von Gewebeschnitten in einem miniaturisierten Lab-on-a-Chip zu realisieren. Die Kernspinresonanzspektroskopie ist ein nichtinvasives, hochauflösendes spektroskopisches Verfahren, mit dem Proben auf molekularer Ebene charakterisiert werden. Sie gilt als ideal für die Beobachtung metabolischer, biologischer und chemischer Prozesse in lebenden Systemen, da sie nichtinvasiv funktioniert. „Unser Ziel lautete, die begrenzte Empfindlichkeit der Kernspinresonanzspektroskopie zu überwinden und sie zwecks Beobachtung des Gewebestoffwechsels mit unserem Mikrofluidik-Kultursystem zu kombinieren“, erklärt Marcel Utz, Projektkoordinator und Professor an der Universität Southampton.

Herausforderungen und Anwendungen

Kernspinresonanzspektroskopie erfordert, dass die Probe in einem sehr großen Magnetfeld angeordnet wird, das über die gesamte Probe hinweg die gleiche Stärke aufweisen muss. Diese Anforderungen mit den geltenden strengen Bedingungen zu kombinieren, unter denen Gewebe über einen längeren Zeitraum außerhalb des Körpers gesund erhalten werden kann, stellte eine große technische Herausforderung dar. Die Forschenden meisterten diese mithilfe eines originellen Designs, bei dem die existierenden Hochleistungs-Magnetresonanzspektrometer genutzt werden, die sowohl im akademischen Bereich als auch in der Industrie in vielen Labors vorhanden sind. „Unsere Plattform geht weit über das bisher Mögliche hinaus und bietet eine noch nie erreichte Detailtreue und Genauigkeit der Betrachtung des Gewebestoffwechsels“, betont Utz. Die TISuMR-Plattform wurde erfolgreich eingesetzt, um die Cholestase zu erforschen. Dieses Phänomen geht mit der Behinderung des Gallenflusses einher, tritt häufig als Nebenwirkung vieler wichtiger Arzneimittel auf und verhindert deren wirksamen Einsatz. Das TISuMR-System lieferte entscheidende Informationen über die cholestasebedingten Veränderungen im Leberstoffwechsel, die wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Wirkstoffkandidaten liefern, bei denen diese Nebenwirkung vermieden wird.

Zukunftsaussichten der TISuMR-Technologie

Die wichtigste Auswirkung des neuen experimentellen Ansatzes von TISuMR ist, dass umfangreiche Daten über die Biochemie des Gewebes ohne Interferenzen erzeugt werden. Diese Anwendung kann auch in anderen Geweben in der Lunge, im Herzen und in den Nieren dienlich sein. Mithilfe von Hyperpolarisationsverfahren können die Kernspinresonanzsignale möglicherweise weiter verstärkt und noch detailliertere Informationen gewonnen werden. „Wir gehen davon aus, dass die im Rahmen von TISuMR entwickelte Technologie vielfach zum Einsatz kommen wird, etwa in der Arzneimittelentwicklung und der Krebsforschung“, bekräftigt Utz abschließend. Partnerschaftlich wird weiter daran gearbeitet, über Spin-off-Unternehmen wie die Voxalytic GmbH in Deutschland und microVita im Vereinigten Königreich auch anderen Interessierten Zugang zu der Technologie zu verschaffen. Durch weitere Optimierung wird diese auf die bei der Nutzung bestehenden Bedürfnisse zugeschnitten. Parallel zu diesen Kommerzialisierungsbemühungen wollen die an der Partnerschaft Beteiligten die Möglichkeiten der TISuMR-Technologie weiter ausbauen. Dazu sollen zum Beispiel Informationen über die Physiologie des Gewebes eingebunden oder die Anwendungen auf die Krebsbiologie erweitert werden.

Schlüsselbegriffe

TISuMR, NMR-Spektroskopie, Mikrofluidik, Gewebestoffwechsel, Gewebeschnitt, Wirkstoff, Arzneimittel, Lab-on-a-Chip, Cholestase, Hyperpolarisation, Kernspinresonanz

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21 Dezember 2018