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Comprehensive Mechanisms of Bacterial Antibiotic Tolerance in Mycobacterium Tuberculosis

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Persistance: un nouveau coup dur pour les antibiotiques?

La persistance bactérienne est un mécanisme de défense des bactéries qui constitue une menace pour les antibiotiques. Le projet COMBATTB, financé par l’UE, a mis au point un nouvel outil destiné à étudier la persistance bactérienne dans les cas de tuberculose.

Santé

Dans diverses conditions de stress, comme l’exposition aux antibiotiques, une sous-population de bactéries est capable de résister transitoirement au stress et de renaître lorsque les conditions reviennent à la normale. Ce phénomène est connu sous le nom de persistance antibiotique et ne doit pas être confondu avec la résistance aux antibiotiques, où les cellules transmettent à leur descendance leur capacité à se développer en présence d’un antibiotique. La persistance met en évidence l’hétérogénéité phénotypique d’une culture bactérienne sensible à l’antibiotique et est responsable de la récidive de l’infection.

De nouvelles méthodes pour étudier les bactéries persistantes

La persistance aux antibiotiques induit des conséquences cliniques majeures, notamment des durées de traitement longues de la tuberculose, la récurrence de la maladie et l’émergence de résistances. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent le phénomène de la persistance sont encore mal connus. Le projet COMBATTB avait pour ambition de caractériser fonctionnellement les mécanismes moléculaires que les bactéries persistantes déploient pour survivre à l’exposition à des concentrations létales d’antibiotiques. La recherche a été entreprise avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA) et a facilité le développement de méthodes d’identification et d’isolement des bactéries persistantes. «L’un des principaux problèmes liés à l’identification des bactéries persistantes tient au fait que les tests cliniques standards de sensibilité aux antibiotiques n’évaluent pas leur persistance», explique Helene Botella, chargée de recherche au sein du programme MSCA. L’étude des bactéries persistantes est également complexe car les procédures expérimentales disponibles contiennent des cellules résistantes qui se développent en présence d’un antibiotique et dépassent rapidement en nombre les survivants qui ne se développent pas. L’équipe scientifique a mis au point la méthode «recombination-mediated isolation of non-dividers» (ReMIND), qui permet de séparer les bactéries persistantes des bactéries résistantes. Elle se base sur la capacité des bactéries persistantes à conserver certains traits phénotypiques, contrairement aux bactéries résistantes, lorsqu’elles sont exposées à un antibiotique.

Mise en œuvre de la méthode ReMIND pour la tuberculose

Helene Botella a validé ReMIND chez Mycobacterium tuberculosis, l’agent étiologique de la tuberculose, en tant qu’outil puissant pour informer les mécanismes moléculaires par lesquels les bactéries persistantes se forment pendant l’infection. «Le développement de cette méthode pour l’isolement spécifique des persistants de Mycobacterium tuberculosis in vitro et dans un contexte biologique physiologique constitue une réalisation remarquable», souligne Helene Botella. Le blocage des voies qui favorisent la formation de cellules persistantes pourrait permettre de réduire la durée du traitement, ce qui est particulièrement important dans le contexte de la tuberculose. Le traitement comprend généralement un cocktail complexe de médicaments et requiert un minimum de six mois d’administration, tandis que les rechutes ne sont pas rares. Helene Botella révèle que le projet entend utiliser ReMIND pour élucider les voies de l’hôte qui sont impliquées dans le phénomène de la persistance aux antibiotiques. Elle souhaite plus particulièrement comprendre comment l’immunité de l’hôte, y compris les macrophages, qui constituent la niche préférée de Mycobacterium tuberculosis, contribue à la persistance aux antibiotiques de Mycobacterium tuberculosis. Selon Helene Botella: «La résistance aux antimicrobiens ne nuit pas uniquement au traitement de la tuberculose, mais également à celui d’autres infections, ce qui en fait une menace pour la santé humaine, avec des implications socio-économiques évidentes.» Selon des données récentes, la résistance aux antimicrobiens a coûté la vie à près de 1,3 million de personnes en 2019. Il n’existe aucune donnée probante sur la façon dont la persistance aux antibiotiques contribue davantage à ce bilan. Les résultats de COMBATTB apportent des connaissances fondamentales sur l’émergence de la persistance chez Mycobacterium tuberculosis et peuvent ouvrir la voie à l’identification de médicaments qui tuent les bactéries persistantes. En outre, ReMIND peut contribuer au développement d’outils de diagnostic permettant de prévenir l’émergence d’une résistance génétique dans la tuberculose, offrant ainsi une meilleure gestion des protocoles de traitement actuels.

Mots‑clés

COMBATTB, tuberculose, bactéries persistantes, persistance aux antibiotiques, Mycobacterium tuberculosis, ReMIND, macrophages

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