Description du projet
La tuberculose: une menace persistante
La tuberculose (TB), causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis (Mtb), est la principale cause de décès par maladie infectieuse dans le monde, faisant plus d’un million de morts par an. Le traitement est compliqué du fait de sa longue durée, de l’échec du traitement primaire, de la récurrence de la maladie et d’une résistance croissante aux médicaments. Toutes ces complications sont liées à un phénomène connu sous le nom de tolérance phénotypique, selon lequel certaines bactéries au sein d’une population pharmacosensible survivent de manière transitoire à l’exposition à un médicament sans acquérir de mutations de résistance transmissibles. Les cellules tolérantes, appelées cellules persistantes, sont donc la cible privilégiée de nouveaux traitements susceptibles d’améliorer les résultats de la TB, mais les mécanismes qui sous-tendent leur survie à une exposition potentiellement mortelle aux antibiotiques restent un mystère. Pour comprendre ce phénomène, COMBATTB dévoile les facteurs génétiques et les voies métaboliques conduisant à la tolérance phénotypique de Mycobacterium tuberculosis. Une compréhension approfondie de ces voies établira une base essentielle pour mettre en place des schémas thérapeutiques pour traiter la TB qui seront plus efficaces et plus rapides, et cela pourrait sauver de nombreuses vies.
Objectif
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is one of about a dozen bacterial species for which some clinical isolates are now resistant to most or all antibiotics (abx) approved for treatment of the infections they cause. Mechanisms of antimicrobial resistance (AMR) in Mtb deserve study for their potential relevance to AMR in other pathogens; because tuberculosis (TB) is now the leading cause of death from infectious disease; and because drug-resistant TB may be the most prevalent of all drug-resistant bacterial infections. Heritable AMR in Mtb emerges with interruption of treatment, and the long duration of TB treatment provides many opportunities for interruption. Prolonged treatment is necessary because of nonheritable resistance, also called phenotypic tolerance or persistence, defined as the transient tolerance of bacteria in an antibiotic-sensitive population to an antibiotic during exposure to an otherwise lethal concentration of that antibiotic. In contrast to “resisters”, whose AMR is genetically encoded, “persisters” are genetically sensitive bacteria whose phenotypic tolerance allows them to survive for prolonged periods during what would otherwise be rapidly curative treatment. In addition, phenotypic tolerance is likely a source of treatment failure and a major contributor to TB reactivation after apparently effective treatment. The specific aims of this application are to identify genetic determinants that foster phenotypic tolerance in Mtb and decipher at a molecular level the mechanisms by which Mtb enters and maintains a persistent state.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- medical and health scienceshealth sciencesinfectious diseases
- medical and health sciencesclinical medicinepneumologytuberculosis
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistanceantibiotic resistance
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF-EF-RI - RI – Reintegration panelCoordinateur
SW7 2AZ LONDON
Royaume-Uni