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Comprehensive Mechanisms of Bacterial Antibiotic Tolerance in Mycobacterium Tuberculosis

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Bakterielle Persistenz als neuer Hebel gegen Antibiotikaresistenzen

Persistenz ist ein Abwehrmechanismus von Bakterien, um sich der Wirkung von Antibiotika zu entziehen. Das EU-finanzierte Projekt COMBATTB entwickelte nun eine innovative Methode zur Analyse von Persistenz bei Tuberkulosebakterien.

Gesundheit

Wird eine bakterielle Subpopulation Stressfaktoren wie Antibiotika ausgesetzt, kann sie die Fähigkeit entwickeln, diesen Stress so lange zu überdauern, bis die Bedrohung aufhört. Allerdings ist diese sogenannte Antibiotikapersistenz vom Mechanismus der Resistenz zu unterscheiden, bei dem die Bakterien ihre Resistenz gegenüber einem Antibiotikum einfach nur an die Nachkommen weitergeben. Grundlage von Persistenz ist die phänotypische Heterogenität einer antibiotikasensitiven Bakterienkultur, die häufig auch Infektionsrückfälle verursacht.

Neue Analysemethoden zur Persistenz von Bakterien

Antibiotikapersistenz ist ein maßgeblicher klinischer Faktor für längere Behandlungsdauer, Rückfälle und Resistenzbildung beim Tuberkuloseerreger. Allerdings ist über die Mechanismen von Persistenz noch zu wenig bekannt. Schwerpunkt des Projekts COMBATTB war die funktionelle Charakterisierung molekularer Mechanismen, mit denen es persistenten Bakterien gelingt, eine normalerweise tödliche Antibiotikadosis zu überleben. Schwerpunkt des über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierten Projekts war die Entwicklung von Methoden zur Identifizierung und Isolierung persistenter Bakterien. „Eine der größten Hürden bei der Identifizierung bakterieller Persistenz ist, dass standardmäßige Antibiotikasensitivitätstests darauf nicht ausgerichtet sind“, erklärt Marie-Skłodowska-Curie-Forschungsstipendiatin Helene Botella. Persistente Bakterien sind auch deshalb schwer zu untersuchen, weil mit derzeitigen experimentellen Verfahren die Zahl resistenter Zellen, die sich trotz Antibiotikagabe vermehren, schneller steigt als die Zahl persistenter, sich nicht vermehrender Zellen. Für eine effiziente Trennung persistenter und resistenter Bakterien entwickelte die Arbeitsgruppe nun die ReMIND-Methode („recombination-mediated isolation of non-dividers“). Das Prinzip basiert auf der Fähigkeit persistenter Zellen, trotz Kontakt mit einem Antibiotikum spezifische phänotypische Merkmale beizubehalten.

Anwendung der ReMIND-Methode auf den Tuberkuloseerreger

Am Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis validierte Botella die ReMIND-Methode als leistungsfähiges Instrument, das bei einer Infektion molekulare Informationen zur Entstehung von Persistenz liefert. „Diese Methode zur spezifischen Isolierung persistenter Tuberkulosebakterien in vitro und unter physiologisch-biologischen Bedingungen ist ein enormer Erfolg“, umreißt Botella. Eine Blockierung der Signalwege, die bakterielle Persistenz fördern, könnte die Behandlungszeit verkürzen, was bei Tuberkulose maßgeblich ist. Zur Behandlung wird in der Regel mindestens sechs Monate lang ein komplexer Medikamentencocktail verabreicht, obwohl auch dann noch ein hohes Rückfallrisiko besteht. Wie Botella erklärt, soll ReMIND nun Signalwege im Wirtsorganismus untersuchen, die die Entstehung von Persistenz begünstigen. Sie will insbesondere herausfinden, welche Rolle die Wirtsimmunität bei der Persistenzentwicklung von Mycobacterium tuberculosis spielt, u. a. in Bezug auf die Makrophagen des Wirts als bevorzugte Nische des Erregers. Laut Botella „erschweren antimikrobielle Resistenzen nicht nur die Elimination des Tuberkuloseerregers, sondern auch anderer Infektionskeime, was das Risiko für die menschliche Gesundheit enorm erhöht und ein erheblicher sozioökonomischer Faktor ist.“ Neueren wissenschaftlichen Daten zufolge schlugen Antibiotikaresistenzen 2019 mit fast 1,3 Millionen Todesfällen zu Buche. Welche zusätzliche Rolle dabei das Persistenzphänomen spielt, ist noch unklar. Die Ergebnisse von COMBATTB liefern Grundlagenwissen zur Entstehung von Persistenz beim Tuberkuloseerreger und ebnen den Weg für die Forschung an Medikamenten gegen persistente Bakterien. Zudem fördert ReMIND die Entwicklung diagnostischer Instrumente, um genetisch vermittelter Resistenz bei Mycobacterium tuberculosis gegenzusteuern und derzeitige medikamentöse Strategien schlagkräftiger zu machen.

Schlüsselbegriffe

COMBATTB, Tuberkulose, persistente Bakterien, Antibiotikapersistenz, Mycobacterium tuberculosis, ReMIND, Makrophagen

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