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Aiding Antibiotic Development with Deep Analysis of Resistance Evolution

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Una técnica genómica revoluciona el desarrollo de fármacos al determinar la resistencia a los antibióticos en un día

Con pequeños retoques aleatorios en la dotación genética, los científicos ahora pueden detectar rápidamente signos de resistencia en las bacterias, lo que demuestra que ciertos patógenos podrían derribar pronto el muro de defensa de los antibióticos.

Salud

Al igual que el resto de organismos, las bacterias se esfuerzan constantemente por sobrevivir y proliferar en un mundo en constante cambio, enfrentándose a temperaturas cambiantes, suministros de alimentos variables y, lo que es todavía peor, a los antibióticos. Las mutaciones, los cambios en la secuencia del ADN, son los principales motores de la evolución: incluso las más pequeñas, un cambio de un solo nucleótido, son importantes.

La crisis de la resistencia a los antibióticos

Las bacterias, que antes se consideraban indefensas ante los antibióticos desarrollados hace cincuenta años, han alterado su maquinaria genética con el tiempo, lo que ha hecho tambalear nuestra confianza en la capacidad de los antibióticos para controlar las enfermedades infecciosas y salvar vidas humanas. La advertencia emitida en un revolucionario informe de las Naciones Unidas sobre la farmacorresistencia afirma que un número cada mayor de enfermedades comunes se están volviendo imposibles de tratar. Si no se toman medidas, el número de personas en todo el mundo que podrían morir de infecciones que se han vuelto resistentes a los medicamentos podría alcanzar los 10 millones al año en 2050. Durante miles de millones de años, las bacterias han evolucionado constantemente para adaptarse mejor a su entorno. Por tanto, no es de extrañar que ahora puedan desarrollar resistencia a los antibióticos: «A diferencia de sus homólogas no resistentes, las bacterias resistentes tienen más posibilidades de conservar su virulencia y multiplicarse, incluso cuando se exponen a los antibióticos», señala Csaba Pal, coordinador del proyecto financiado con fondos europeos Aware. «A pesar de esta crisis mundial de resistencia a los antibióticos, las grandes farmacéuticas están retirando sus programas de investigación sobre antibióticos, lo que resulta aterrador», añade Pal. El investigador trae a colación el ejemplo de las grandes farmacéuticas que perdieron millones al examinar posibles antibióticos que se vieron perjudicados por la resistencia en una fase clínica muy tardía.

Estudio de los cambios evolutivos a escalas temporales más cortas

Ante este creciente riesgo de inversión, el investigador y su equipo crearon un método pionero para probar rápidamente el potencial de evolución de resistencia de nuevos posibles antibióticos en una fase muy temprana del desarrollo clínico. «Nuestro método de ingeniería genómica, DIvERGE, permite probar toda una colección de moléculas para revelar una probable resistencia en pocos días». «Nuestro método, que significa “evolución dirigida con mutaciones genómicas aleatorias” (DIvERGE, por sus siglas en inglés), permite multiplicar por un millón la tasa de mutación a en regiones específicas del genoma bacteriano — explica Pal—. Solemos introducir mutaciones en cinco “locus” del genoma bacteriano que consideramos susceptibles de desarrollar resistencia. Solo se necesitan uno o dos días para generar miles de millones de combinaciones de mutaciones en el tubo de ensayo».

Experimentos de prueba de concepto

La capacidad de potenciar la mutagénesis en bacterias de forma muy específica y controlada podría ser una potente estrategia para dirigir el desarrollo de fármacos. No obstante, Pal se preguntaba: «¿Esto es solo un juego fantasioso o nuestro método podría ser realmente útil?». Como prueba de su concepto, Pal y su equipo recurrieron a la gepotidacina, un potencial antibiótico innovador que se encuentra en ensayos clínicos de fase III. Al cabo de dos días, DIvERGE reveló que dos mutaciones específicas hacían que el antibiótico perdiera por completo su eficacia. «Para colmo, una de las mutaciones aparece en muchas bacterias patógenas, lo que significa que muchas de ellas están a una sola mutación, o un paso, de desarrollar resistencia a la gepotidacina», señala Pal. En su afán por comercializar la tecnología, los investigadores firmaron un acuerdo de licencia no exclusiva con una empresa israelí dedicada a las fagoterapias. El equipo quiere hacer hincapié en el potencial de DIvERGE para analizar los perfiles de resistencia de estos virus, que son alternativas prometedoras a los antibióticos para erradicar las bacterias patógenas. El temor a la rápida aparición de resistencia es un gran obstáculo para el desarrollo de nuevos fármacos. «Al revelar los posibles mecanismos de resistencia en una fase muy temprana del proceso de diseño de fármacos, nuestro sueño es ayudar a las empresas farmacéuticas a priorizar los mejores candidatos de principio activo y evitar que inviertan miles de millones en el desarrollo de nuevos fármacos cuya eficacia podría disminuir pronto en gran medida», concluye Pal.

Palabras clave

Aware, resistencia, bacterias, antibióticos, mutación, empresas farmacéuticas, genoma, DIvERGE, evolución dirigida

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