RNS-Nanomedizin ins Gehirn lenken
Von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer sind weltweit Millionen Menschen betroffen, doch es stehen nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Diese Arzneimittel sind lediglich in der Lage, die Symptome zu unterdrücken und weitere neurologische Schäden zu verhindern, bewirken aber keine Heilung. Darüber hinaus stellt die Verabreichung von Arzneimitteln an das Gehirn über die Blut-Hirn-Schranke eine große Herausforderung dar, da ihre Architektur die Molekülbewegung verhindert. Die Überwindung oder Umgehung dieses Hindernisses erfordert die Entwicklung wirksamer und intelligenter Verabreichungssysteme.
Nutzung von Liganden, die auf die Blut-Liquor-Schranke abzielen
Das EU-finanzierte Projekt B-SMART verwendete Nanomaterialien, um die aktiven Therapeutika zu laden und sie ins Gehirn zu bringen. „Wir begannen mit bekannten zielgerichteten Liganden, einem Teil des Tetanustoxins, natürlich nicht dem Teil, der die Krankheit verursacht, sondern dem Teil, der für die Anhäufung im Gehirn verantwortlich ist, sowie mit Glykoproteinpeptiden des Tollwutvirus, die die gleiche Rolle bei der Tollwut spielen“, erklärt Raymond Schiffelers, Professor für Nanomedizin am Universitätsklinikum Utrecht und Projektkoordinator von B-SMART. Die Forschenden brachten diese Strukturen auf der Oberfläche von Nanopartikeln an und wiesen eine erhöhte Aufnahme nach. Zugleich war die absolute Menge, die verabreicht wurde, gering. Darüber hinaus entwickelte das Team von Prof. Roosmarijn Vandenbroucke am VIB-Forschungsinstitut kleine Antikörperfragmente, so genannte Nanokörper, die auf die Blut-Liquor-Schranke abzielen. „Im Grundsatz haben wir uns den Transport von Flüssigkeit und Nährstoffen über diese Barriere zunutze gemacht, die mehr oder weniger eine Hintertür darstellt, durch die Wege ins Gehirn führen“, betont Schiffelers.
RNS-Therapeutika für das Gehirn
In den vergangenen Jahren haben sich RNS-Moleküle trotz ihrer Anfälligkeit als vielversprechende Therapeutika für viele Krankheiten erwiesen. Für die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von B-SMART galt es, zwei wesentliche Einschränkungen zu überwinden: RNS-Moleküle kommen nicht im Gehirn an und sind zu groß und geladen, um in die Zellen zu gelangen. Zu diesem Zweck setzten sie Nanopartikel ein, um die RNS zu schützen und zum Gehirn zu transportieren. Das Konsortium arbeitete an drei verschiedenen Arten von Nanoträgern: etablierte Lipid-Nanopartikel, neu entstehende synthetische Nanoträger und biologische Nanopartikel zur Erforschung. Sie wurden alle einer umfassenden physikalisch-chemischen Charakterisierung sowie Wirksamkeits- und Toxizitätstests unterzogen, wobei In-vitro-Reporter- und therapeutische Assays sowie Mausmodelle für neurodegenerative und seltene Erkrankungen verwendet wurden. Außerdem wurden verschiedene Verabreichungswege erkundet: intravenös, intranasal und lokal.
Robuste Produktion von Nanomedizin
Das B-SMART-Team entwickelte eine robuste Pipeline zur Herstellung von Nanoträgern mithilfe der Mikrofluidik, die eine reproduzierbare Fertigung von Nanomedizin garantiert. Damit wurde die Hochskalierung zu Nanomedizinprodukten in klinischer Qualität nach guter Herstellungspraxis erheblich erleichtert. Laut Schiffelers stellte diese Pipeline den größten Erfolg des Projekts dar: „Als B-SMART ins Leben gerufen wurde, wussten wir, dass wir eine Brücke schlagen mussten zwischen dem Design und der Leistung des Nanoträgers einerseits und der Qualitätskontrolle und seiner Herstellung andererseits. Das sind zwei verschiedene Welten.“ Die verschiedenen Teams mussten sehr eng zusammenarbeiten, um alle Änderungen im Design der Nanomedizin in neue Leistungstests und Qualitätskontrollprotokolle einfließen zu lassen. Daraus entstand die präklinische Herstellung eines Lipid-Nanopartikels, der ein kleines interferierendes RNS-Molekül trägt. Ein ähnlicher Nanoträger wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Behandlung einer seltenen Leberkrankheit zugelassen. Das B-SMART-Herstellungsökosystem glich einer Testumgebung für offene Innovation in der Nanomedizin, die einen gemeinsamen Zugang zu Einrichtungen und Dienstleistungen für die Hochskalierung von Nanotechnologien bietet. Das erworbene Fachwissen floss in neue Projekte wie EXPERT und NANOSPRESSO-NL ein.
Schlüsselbegriffe
B-SMART, Gehirn, Nanomedizin, Nanoarzneimittel, RNS, Nanopartikel, Nanoträger, Blut-Liquor-Schranke, neurodegenerative Erkrankung, Alzheimer
