Identification de nouveaux récepteurs cibles pour le traitement des thromboses
Les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux sont les principales causes de décès dans le monde. Ces deux maladies sont causées par une thrombose, à savoir l’obstruction des vaisseaux sanguins artériels par de petites cellules sanguines appelées plaquettes, qui s’agglutinent en présence d’un vaisseau sanguin lésé ou endommagé. Cette action permet d’éviter les hémorragies, mais l’activation non régulée ou inappropriée des plaquettes peut entraîner des maladies cardiovasculaires. De plus, les maladies cardiovasculaires peuvent aussi être dues à la formation d’un thrombus au sein du réseau veineux.
Les défis liés au traitement des thromboses
Les patients à risque de thrombose artérielle sont généralement traités au moyen d’antiplaquettaires, comme l’aspirine et les bloqueurs du récepteur P2Y12 (anticoagulants). Ces médicaments ne se montrent toutefois pas efficaces chez tous les patients et comportent un risque d’hémorragie en raison de la suppression de la fonction plaquettaire. Leur prise peut engendrer des saignements dits mineurs et peut, dans un très faible nombre de cas, s’avérer fatale. La thrombo-inflammation désigne l’interaction entre l’inflammation et les voies de coagulation, et peut donner lieu à des maladies telles que la thrombose veineuse profonde. «Les patients à risque de thrombo-inflammation sont traités à l’aide d’anticoagulants, comme l’héparine, mais ceux-ci comportent toujours un risque d’hémorragie», explique Steve Watson, coordinateur du projet TAPAS, de l’université de Birmingham, au Royaume-Uni. «Pour cette raison, il existe un besoin non satisfait de nouveaux antithrombotiques puissants qui préviennent à la fois la thrombose et la thrombo-inflammation, mais qui ne provoquent pas d’hémorragie».
Cibler les récepteurs de la glycoprotéine
Le projet TAPAS, entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, avait pour ambition d’identifier de nouvelles voies potentielles pour le traitement des thromboses. Le projet a cherché en particulier à trouver de nouvelles façons de bloquer l’activation des plaquettes par deux récepteurs de la glycoprotéine spécifiques, baptisés GPVI et CLEC-2. «À l’heure actuelle, il n’existe aucun médicament permettant de prévenir ou de traiter la thrombose qui cible cette classe de récepteurs», fait remarquer Steve Watson. «Et ce, en dépit du fait que les données murines ont mis en évidence le rôle déterminant que jouent GPVI et CLEC-2 dans l’augmentation du risque de thrombose et de thrombo-inflammation.» Le projet a réuni 15 chercheurs en début de carrière, émanant de quatre pays européens, pour se concentrer sur cette problématique. Ces chercheurs étaient issus de cinq établissements universitaires et de deux institutions non académiques en Allemagne, en Espagne, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni. «L’approche que nous avons adoptée se voulait multidisciplinaire et interdisciplinaire», précise Steve Watson. «Le projet a fait appel à la modélisation par ordinateur de l’activation des récepteurs, au criblage de petites molécules thérapeutiques ainsi qu’à la génération et la caractérisation de nouveaux anticorps et des molécules qui y sont associées.» Les chercheurs ont également été en mesure d’utiliser la microscopie avancée pour étudier les mécanismes d’activation des récepteurs, tester des réactifs clés et mettre au point de nouveaux systèmes d’écoulement in vitro qui imitent la circulation sanguine chez l’homme.
Test de nouveaux réactifs
Forte de ce travail collaboratif, l’équipe du projet a accompli des progrès significatifs dans l’identification des agents susceptibles de bloquer l’activation des deux récepteurs de la glycoprotéine. Une nouvelle génération de réactifs innovants, comme le premier petit ligand de CLEC-2, ainsi que des anticorps de haute affinité, ont été isolés. Les autres avancées comprennent la mise au point d’une nouvelle méthode de mesure des lipides et une compréhension plus approfondie des mécanismes responsables de l’activation des récepteurs. La correction des données existantes en la matière permettra d’affiner les tests de criblage de médicaments. «Ces travaux ont contribué à enrichir notre compréhension du rôle joué par GPVI et CLEC-2 dans la thrombose et la thrombo-inflammation», ajoute Steve Watson. «Ces résultats ont jeté les bases d’autres études expérimentales». En effet, les prochaines étapes consistent notamment à faire en sorte que certains des réactifs identifiés fassent l’objet d’études cliniques exploratoires, consacrées à la fois sur la thrombose et sur la thrombo-inflammation. «Il s’agit d’un jalon important, qui dépasse d’ailleurs la portée initiale de la subvention», déclare Steve Watson.
Mots‑clés
TAPAS, thrombose, cardiovasculaire, accidents vasculaires cérébraux, crises cardiaques, sang, glycoprotéine
