Identificados nuevos receptores diana para el tratamiento de la trombosis
Los infartos agudos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte en todo el mundo. Estas dos afecciones están provocadas por la trombosis: la oclusión de los vasos sanguíneos arteriales por las plaquetas, pequeñas células sanguíneas que se agrupan cuando se exponen a un vaso sanguíneo dañado o lesionado. Esta acción ayuda a prevenir hemorragias, pero la activación no regulada o inadecuada de las plaquetas puede causar la aparición de enfermedades cardiovasculares. Además, las enfermedades cardiovasculares también pueden originarse por la formación de trombos en el sistema venoso.
Retos del tratamiento de la trombosis
Los pacientes con riesgo de sufrir trombosis arterial se suelen tratar con antiagregantes plaquetarios, como la aspirina y los bloqueadores P2Y12 (anticoagulantes). Sin embargo, estos no son eficaces en todos los casos y, además, conllevan un riesgo de hemorragia excesiva al suprimir la función plaquetaria, lo que puede dar lugar a sangrados molestos y, en un número muy reducido de casos, puede ser potencialmente mortal. La tromboinflamación hace referencia a la interacción de las rutas de la inflamación y la coagulación, y puede conllevar afecciones como la trombosis venosa profunda. «Los pacientes con riesgo de tromboinflamación son tratados con anticoagulantes, como la heparina, pero, de nuevo, esto lleva aparejado el riesgo de una hemorragia excesiva», explica el coordinador del proyecto TAPAS, Steve Watson, de la Universidad de Birmingham, en el Reino Unido. «Por este motivo, existe una necesidad no cubierta de fármacos antitrombóticos nuevos y potentes que prevengan no solo la trombosis y la tromboinflamación, sino que además no provoquen esta hemorragia excesiva».
Actuar de forma selectiva contra los receptores de glucoproteínas
El objetivo del proyecto TAPAS, que se llevó a cabo con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie, era identificar posibles rutas nuevas para tratar la trombosis. En concreto, se pretendían encontrar nuevas formas de bloquear la activación plaquetaria mediante dos receptores de glucoproteínas, GPVI y CLEC-2. «Hoy día, no existe ningún fármaco que permita prevenir o tratar la trombosis al actuar de forma selectiva contra este tipo de receptores, a pesar del hecho de que los datos obtenidos con ratones han demostrado el papel fundamental que desempeñan GPVI y CLEC-2 a la hora de promover la trombosis y la tromboinflamación», apunta Watson. A fin de estudiar esta cuestión, el proyecto reunió a quince investigadores noveles de cuatro países europeos y que procedían de cinco universidades y dos empresas de Alemania, España, Países Bajos y Reino Unido. «El planteamiento que seguimos fue multidisciplinario e interdisciplinario —explica Watson—. El proyecto involucró la modelización informática de la activación de los receptores, el cribado de fármacos tradicionales y la generación y caracterización de nuevos anticuerpos y moléculas relacionadas». Los investigadores también emplearon la microscopía avanzada para estudiar los mecanismos de activación de los receptores, probar reactivos clave y desarrollar nuevos sistemas de flujo «in vitro» que imitan la circulación sanguínea humana.
Prueba de nuevos reactivos
Gracias a este trabajo colaborativo, el equipo del proyecto logró avances notables en la identificación de agentes que podrían bloquear la activación de los dos receptores de glucoproteínas. En este sentido, se aisló una nueva generación de reactivos novedosos, como el primer ligando pequeño de CLEC-2, así como anticuerpos de alta afinidad. Otros avances incluyen un nuevo método para cuantificar lípidos, así como una mayor comprensión de los mecanismos que subyacen a la activación del receptor. La corrección de los datos existentes sobre este problema dará lugar a ensayos más refinados para el cribado de fármacos. «En conjunto, este trabajo ha contribuido a una mejor comprensión de la función de GPVI y CLEC-2 en la trombosis y la tromboinflamación —agrega Watson—. Estos hallazgos han proporcionado la base para estudios experimentales adicionales». De hecho, los próximos pasos incluyen que algunos de los reactivos identificados pasen a ensayos clínicos de fase inicial para la trombosis y la tromboinflamación. «Se trata de un paso importante y, de hecho, va más allá del alcance de esta subvención», concluye Watson.
Palabras clave
TAPAS, trombosis, cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio, sangre, glucoproteínas
