Neue Zielrezeptoren für die Thrombosebehandlung identifiziert
Herzinfarkte und Schlaganfälle sind weltweit die häufigsten Todesursachen. Beide Erkrankungen werden durch Thrombose verursacht – die Verstopfung arterieller Blutgefäße durch kleine Zellen im Blut, die so genannten Blutplättchen, die sich verklumpen, wenn sie auf ein verletztes oder beschädigtes Blutgefäß treffen. Dieser Vorgang trägt dazu bei, Blutungen zu verhindern, doch eine unkontrollierte oder unangemessene Aktivierung der Blutplättchen kann zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen. Darüber hinaus können Herz-Kreislauf-Erkrankungen auch durch die Bildung von Thromben im venösen System verursacht werden.
Herausforderungen bei der Behandlung von Thrombosen
Menschen mit dem Risiko einer arteriellen Thrombose werden in der Regel mit Thrombozyten-Aggregationshemmern wie Aspirin und P2Y12-Blockern (Blutverdünner) behandelt. Diese sind jedoch nicht bei allen Betroffenen wirksam und bergen das Risiko übermäßiger Blutungen, da die Thrombozytenfunktion unterdrückt wird. Dies kann zu lästigen Blutungen führen und in sehr wenigen Fällen lebensbedrohlich sein. Die Thrombo-Entzündung bezieht sich auf das Zusammenspiel von Entzündungs- und Gerinnungswegen und kann zu Erkrankungen wie der tiefen Venenthrombose führen. „Menschen, bei denen das Risiko einer Thrombo-Entzündung besteht, werden mit gerinnungshemmenden Mitteln wie Heparin behandelt, aber auch hier besteht die Gefahr übermäßiger Blutungen“, erklärt der Koordinator des Projekts TAPAS, Steve Watson von der University of Birmingham im Vereinigten Königreich. „Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an neuen, wirksamen antithrombotischen Arzneimitteln, die sowohl die Thrombose als auch die Thrombo-Entzündung verhindern, ohne diese übermäßigen Blutungen zu verursachen.“
Glykoprotein-Rezeptoren als Ziel
Das Projekt TAPAS, das mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführt wurde, hatte zum Ziel, potenzielle neue Wege zur Behandlung von Thrombose zu finden. Es wurde daher insbesondere nach neuen Wegen gesucht, um die Aktivierung der Blutplättchen durch zwei spezifische Glykoproteinrezeptoren zu blockieren, nämlich GPVI und CLEC-2. „Derzeit gibt es keine Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Thrombose, die auf diese Rezeptorklasse abzielen“, merkt Watson an. „Und das, obwohl Daten von Mäusen gezeigt haben, dass GPVI und CLEC-2 eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Thrombose und Thrombo-Entzündungen spielen.“ Das Projekt brachte 15 Nachwuchsforschende aus vier europäischen Ländern zusammen, die sich mit diesem Thema befassen sollten. Die Forschenden kamen aus fünf akademischen und zwei nicht-akademischen Einrichtungen in Deutschland, den Niederlanden, Spanien und dem Vereinigten Königreich. „Der Ansatz, den wir verfolgten, war multi- und interdisziplinär“, erklärt Watson. „Das Projekt umfasste die computergestützte Modellierung der Rezeptoraktivierung, das Screening kleiner Moleküle sowie die Entwicklung und Charakterisierung neuer Antikörper und verwandter Moleküle.“ Die Forschungsgruppe war auch in der Lage, fortschrittliche Mikroskopie einzusetzen, um die Mechanismen der Rezeptoraktivierung zu untersuchen, Schlüsselreagenzien zu testen und neuartige In-vitro-Durchfluss-Systeme zu entwickeln, die den Blutfluss im Menschen nachahmen.
Prüfung neuartiger Reagenzien
Durch diese gemeinschaftliche Arbeit hat das Projektteam bedeutende Fortschritte bei der Identifizierung von Wirkstoffen erzielt, welche die Aktivierung der beiden Glykoproteinrezeptoren blockieren könnten. Eine neue Generation neuartiger Reagenzien, wie der erste kleine Ligand von CLEC-2, sowie hochaffine Antikörper wurden isoliert. Zu den weiteren Durchbrüchen zählen eine neue Methode zur Messung von Lipiden und ein besseres Verständnis der Mechanismen der Rezeptoraktivierung. Die Korrektur bestehender Daten zu diesem Thema wird zu verfeinerten Assays für die Wirkstoffprüfung führen. „Insgesamt hat diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der Rolle von GPVI und CLEC-2 bei Thrombose und Thromboentzündung beigetragen“, fügt Watson hinzu. „Diese Erkenntnisse haben die Grundlage für weitere experimentelle Studien geliefert.“ Die nächsten Schritte bestehen darin, einige der identifizierten Reagenzien in die frühe Phase der klinischen Erprobung sowohl bei Thrombose als auch bei Thrombo-Entzündung zu bringen. „Dies ist ein wichtiger Schritt, der über den Rahmen dieser Förderung hinausgeht“, so Watson abschließend.
Schlüsselbegriffe
TAPAS, Thrombose, kardiovaskulär, Schlaganfall, Herzinfarkt, Blut, Glykoprotein
