Nuovi recettori bersaglio identificati per il trattamento della trombosi
Infarti e ictus sono le principali cause di morte nel mondo. Entrambe le condizioni originano da trombosi, ovvero il blocco di vasi sanguigni arteriosi da parte di piccole cellule nel sangue chiamate piastrine, che si aggregano quando vengono esposte a un vaso sanguigno lesionato o danneggiato. Una tale azione contribuisce a prevenire il sanguinamento, ma l’attivazione non regolata o inappropriata delle piastrine può portare a malattie cardiovascolari. Inoltre, una malattia cardiovascolare può anche essere provocata dalla formazione di trombi nel sistema venoso.
Sfide nel trattamento della trombosi
I pazienti a rischio di trombosi arteriosa vengono generalmente trattati con farmaci antipiastrinici, quali l’aspirina e i bloccanti del recettore P2Y12 (fluidificanti del sangue). Questi tuttavia non sono efficaci in tutti i pazienti e comportano un rischio di sanguinamento eccessivo, a causa della funzione piastrinica soppressa. Ciò può dare origine a fastidiosi sanguinamenti e, in un numero molto limitato di casi, può anche essere pericoloso per la vita. Per trombo-infiammazione si intende l’interazione tra infiammazione e vie della coagulazione e può dare origine a condizioni quali la trombosi venosa profonda. «I pazienti a rischio di trombo-infiammazione vengono trattati con anticoagulanti, quali l’eparina, ma anche in questo caso esiste il rischio di sanguinamento eccessivo», spiega Steve Watson, coordinatore del progetto TAPAS dell’Università di Birmingham, nel Regno Unito. «Questo è il motivo per cui si avverte l’esigenza insoddisfatta di nuovi e potenti farmaci antitrombotici che prevengano sia la trombosi che la trombo-infiammazione, ma che non provochino questo sanguinamento eccessivo.»
Puntare ai recettori delle glicoproteine
L’obiettivo del progetto TAPAS, intrapreso con il supporto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, era identificare nuovi potenziali percorsi per il trattamento della trombosi. In particolare, il progetto ha cercato di trovare nuovi modi per bloccare l’attivazione piastrinica da parte di due specifici recettori delle glicoproteine, denominati GPVI e CLEC-2. «Attualmente non esistono farmaci per prevenire o curare la trombosi mirati verso questa classe di recettori», osserva Watson. «Questo nonostante il fatto che i dati dei topi abbiano mostrato il ruolo fondamentale che GPVI e CLEC-2 svolgono nel guidare la trombosi e la trombo-infiammazione.» Il progetto ha riunito 15 ricercatori in fase iniziale di carriera, in quattro paesi europei, per concentrarsi su questo problema. Questi ricercatori provenivano da cinque istituzioni accademiche e due non accademiche in Germania, Paesi Bassi, Spagna e Regno Unito. «L’approccio che abbiamo adottato è stato multidisciplinare e interdisciplinare», spiega Watson. «Il progetto prevedeva la modellizzazione computazionale dell’attivazione del recettore, lo screening di farmaci a piccole molecole e la generazione e caratterizzazione di nuovi anticorpi e molecole correlate.» I ricercatori sono stati anche in grado di utilizzare la microscopia avanzata per studiare i meccanismi di attivazione dei recettori, testare i reagenti chiave e sviluppare nuovi sistemi di flusso in vitro che imitano i flussi ematici negli esseri umani.
Testare nuovi reagenti
Grazie a questo lavoro collaborativo, il team del progetto ha compiuto progressi significativi nell’identificazione di agenti che potrebbero bloccare l’attivazione dei due recettori delle glicoproteine. È stata isolata una nuova generazione di nuovi reagenti, quali il primo piccolo ligando di CLEC-2, nonché anticorpi ad alta affinità. Altre scoperte includono un nuovo mezzo per misurare i lipidi e una maggiore comprensione dei meccanismi alla base dell’attivazione del recettore. La correzione dei dati esistenti su questo problema porterà a saggi più raffinati per lo screening dei farmaci. «Insieme, questo lavoro ha contribuito a una migliore comprensione del ruolo di GPVI e CLEC-2 nella trombosi e nella trombo-infiammazione», aggiunge Watson. «Questi risultati hanno fornito la base per ulteriori studi sperimentali.» In effetti, i passaggi successivi includono lo spostamento di alcuni dei reagenti identificati in sperimentazioni cliniche in fase iniziale sia nella trombosi che nella trombo-infiammazione. «È un passo importante e in realtà va oltre l’ambito di questa sovvenzione», afferma Watson.
Parole chiave
TAPAS, trombosi, cardiovascolare, ictus, infarti, sangue, glicoproteina
