Hemmung der Pathogenanhaftung als neue antimikrobielle Strategie
Arzneimittelresistenzen stellen eine zunehmende Gefahr in der Medizin dar, da sie Antibiotika unwirksam werden lassen und das Wiederauftreten von Infektionserregern begünstigen.Dieser Entwicklung wird zudem durch klinische Fehldiagnosen und die unnötige Gabe von Medikamenten Vorschub geleistet.Um antimikrobiellen Resistenzen gegenzusteuern, wird intensiv an neuen antimikrobiellen Mitteln und schnellen, sensitiven In-vitro-Diagnostika geforscht.
Adhäsionshemmende Wirkstoffe
Schwerpunkt des Projekts ViBrANT war die Pathogenadhäsion als erste Phase der bakteriellen Infektion. „Adhäsion ist ein entscheidender Virulenzfaktor und entscheidet wesentlich über den Infektionsverlauf. Wird dieser Prozess unterbunden, kann dem Invasions- und damit auch dem Infektionsgeschehen gegengesteuert werden“, erklärt Projektkoordinator Adrian Goldman. Bakterielle Adhäsion ist nicht nur Voraussetzung für die Bildung sogenannter Biofilme, sondern auch für die Infektion einer Wirtszelle und die Umgehung der Immunabwehr.Dies erfolgt u. a. durch spezifische Proteine (Adhäsionsmoleküle), die mit Rezeptoren auf der Oberfläche der Wirtszelle interagieren. ViBrANT wurde durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt und vermittelte 15 Nachwuchsforschenden multidisziplinäre Ausbildungsinhalte,deren Schwerpunkt auf der Identifizierung und Charakterisierung von Adhäsinen auf der Oberfläche verschiedener Bakterien und Viren lag. Entdeckt wurde dabei etwa, dass das M-Protein von Streptococcus pyogenes je nach Mikroumgebung mit unterschiedlichen Proteinnetzwerken interagiert, was zur Umgehung der Immunabwehr beitragen könnte. In Untersuchungen des durch Zecken übertragenen Enzephalitis-Virus konnten 59 Wechselwirkungen zwischen Wirtsproteinen und Virusoberfläche beschrieben werden. 56 dieser Wechselwirkungen waren Neuentdeckungen, was sie zu potenziellen Impfstoff- und Wirkstoffzielen macht. Zudem enthüllten Struktur- und Sequenzbestimmungen bestimmter Adhäsine neue Erkenntnisse zu ursächlichen Wirkmechanismen. Untersuchungen zu Gram-negativen trimeren Autotransporter-Adhäsinen lieferten wichtige Einblicke in die Wechselwirkung zwischen diesen Molekülen und Zielstrukturen der Wirtszelle.
Patientennahe Diagnostik
Die Forschungserkenntnisse zu Adhäsinen gingen in die Entwicklung Adhäsin-spezifischer Biosensoren ein, was neue Möglichkeiten für die patientennahe Diagnostik eröffnet.Innovative Nachweismethoden für bedeutsame Krankheitserreger wie Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und SARS-CoV-2 sowie epidemiologische Marker sind Voraussetzung für eine genauere Diagnostik. Im Projekt lag eine weiterer Schwerpunkt auf adhäsionshemmenden Beschichtungen, die das Anhaften von Bakterien auf Oberflächen verhindern. Von Bedeutung ist hier vor allem die Oberflächenladung: Indem man die hydrophoben bzw. hydrophilen Eigenschaften veränderte, ließ sich die bakterielle Anhaftung um etwa 90 % reduzieren. Überwachung der genomischen Evolution von Krankheitserregern Weiterhin untersuchte die Arbeitsgruppe langfristige evolutionäre Veränderungen im Genom des opportunistischen Erregers S. aureus bei infizierten Personen sowie die Evolution von P. aeruginosa-Stämmen bei an Mukoviszidose Erkrankten mit chronischer Lungeninfektion. Auf diese Weise lieferte sie neue Erkenntnisse über das Anpassungsverhalten und die Mutationshäufigkeit dieser beiden wichtigen Krankheitserreger. Mit diesen Erkenntnisse könnte die Forschung den Ursachen von Antibiotikaresistenzen genauer auf den Grund gehen. Auch zeigte sich, wie wichtig Genomanalysen an klinischen Isolaten sind - sowohl bei Infektionsausbrüchen als auch für evidenzbasierte klinische Entscheidungen.
Gesundheitliche und sozioökonomische Auswirkungen
„Mit den Erkenntnisse von ViBrANT könnte die Patientenversorgung völlig neu gedacht werden“, betont Goldman. Neue antiadhäsive Beschichtungen medizintechnischer Geräte könnten etwa die Ausbreitung von Krankenhauskeimen hemmen. Eine schnelle patientennahe Diagnostik hingegen ist für den zügigen Nachweis und Behandlungsbeginn maßgeblich. Bei Viren wie SARS-CoV-2 kann so die Ansteckungsgefahr reduziert werden, um regionale Ausbrüche einzudämmen. Um antimikrobiellen Resistenzen besser als bislang gegenzusteuern, müssen Antibiotika mit Bedacht eingesetzt und die Forschung an neuen Antibiotika vorangetrieben werden. Goldman „sieht hier die Zukunft der personalisierten Medizin, in der Medikamente nur spezifisch gegen einen Infektionserreger verschrieben werden. Voraussetzung hierfür ist die genaue Analyse spezifischer Zielstrukturen und dementsprechend detaillierte Charakterisierung des Infektionserregers.“
Schlüsselbegriffe
ViBrANT, Pathogenadhäsion, Bakterien, Diagnostik, Antibiotikaresistenz, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus
