Le tic-tac moléculaire du développement
Un développement conforme des organismes exige que les bons gènes soient activés et désactivés aux bons moments, aux bons endroits. Cela requiert une orchestration moléculaire et temporelle minutieuse de l’expression des gènes. Dans de nombreux systèmes, les oscillateurs (ou horloges) moléculaires jouent un rôle important dans le contrôle de cette dynamique. Ils reposent généralement sur des réseaux de facteurs de transcription et de protéines de signalisation qui contrôlent, sur une base rythmique, les niveaux d’expression de milliers de gènes cibles par le biais de mécanismes transcriptionnels.
L’expression des miARN au cours du développement
D’autres mécanismes, dits post-transcriptionnels, de régulation de l’expression des gènes sont également connus. Ils interviennent au niveau de l’ARN et peuvent avoir un impact sur la stabilité et/ou les niveaux d’ARN. Notamment, les microARN non codants, ou miARN en abrégé, sont de petits ARN régulateurs qui peuvent réduire au silence les ARNm après leur production, modulant ainsi l’activité des gènes. Le projet miRhythm a été entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA). «L’objectif principal était d’étudier les oscillations potentielles des molécules de miARN au cours du développement en tant que moteurs de modèles d’expression génétique dynamiques», explique Smita Nahar, boursière du MSCA. Des travaux antérieurs, réalisés essentiellement avec des cellules en culture, ont révélé que les miARN sont des molécules plutôt stables dont l’abondance varie peu au fil du temps. Cependant, lorsque Smita Nahar et ses collègues ont étudié la dynamique des miARN dans les larves en développement du ver rond Caenorhabditis elegans, ils ont pu observer des changements très dynamiques, notamment des miARN qui s’accumulaient de manière rythmique toutes les 8 heures. «Nous étions curieux de découvrir comment étaient générées ces dynamiques et ce qu’elles pouvaient signifier sur le plan biologique», souligne Smita Nahar. Aidés par la modélisation mathématique, les chercheurs ont identifié plusieurs miARN présentant des schémas d’expression extrêmement dynamiques. Pour étudier les caractéristiques à l’origine de ces schémas d’expression et les conséquences de leur modification, l’équipe a procédé à la suppression des miARN ou à leur expression à partir d’un promoteur différent qui n’oscille pas. Ceci a été entrepris à l’aide d’approches de pointe d’édition du génome et d’imagerie quantitative accélérée. Ils se sont également focalisés sur le résultat d’une activité miRNA perturbée et sur la manière dont elle affecte le développement de l’organisme.
Régulation dynamique des miRNA
Les résultats ont révélé que les miARN eux-mêmes sont soumis à une régulation à la fois transcriptionnelle et post-transcriptionnelle, qui, combinées, génèrent les modèles hautement dynamiques observés au cours du développement. L’évaluation quantitative du rythme de développement a en outre permis à l’équipe d’étudier les rôles des miARN exprimés de manière rythmique dans la synchronisation du développement. «Notre réalisation la plus passionnante a été la découverte qu’in vivo, chez l’animal en développement, les niveaux de miRNA sont hautement dynamiques», souligne Smita Nahar. «Cela suggère que nous avions précédemment sous-estimé leur potentiel de régulation.» L’identification des miARN dont les schémas d’expression ne peuvent être expliqués par la seule transcription a conduit à la caractérisation des éléments post-transcriptionnels qui contribuent à leur expression temporelle. Les travaux futurs consisteront à délimiter ces mécanismes pour en apprécier la diversité. Les perturbations des mécanismes de maintien du temps sont récemment apparues comme un facteur important de problèmes de santé mondiaux tels que l’obésité, les maladies cardiovasculaires et les maladies métaboliques du foie. Par conséquent, les ramifications des résultats du miRhythm s’étendent au-delà des processus de développement. La compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels l’expression oscillatoire des gènes assure le contrôle temporel dans un organisme est essentielle pour gérer de telles perturbations.
Mots‑clés
miRhythm, miRNA, développement, synchronisation du développement, oscillation, régulation de l’expression génétique