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Understanding mechanisms and functions of miRNA oscillations during development

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El tictac molecular del desarrollo

Existen diversos procesos biológicos, incluido el desarrollo, que presentan un comportamiento rítmico. Los investigadores ahora saben que los ARN reguladores oscilan e influyen en la sincronización del desarrollo.

Investigación fundamental
Salud

Un desarrollo fiel de los organismos requiere que los genes adecuados se activen y desactiven en los momentos y los lugares adecuados. Para ello es necesaria una cuidadosa orquestación molecular y temporal de la expresión génica. En muchos sistemas, los osciladores (o relojes) moleculares son importantes para controlar estas dinámicas. Normalmente se basan en redes de factores de transcripción y proteínas de señalización que controlan, sobre una base rítmica, los niveles de expresión de miles de genes diana mediante mecanismos transcripcionales.

La expresión del miARN durante el desarrollo

Además, se conocen los denominados mecanismos postranscripcionales de regulación de la expresión génica, presentes a nivel del ARN y que podrían influir en la estabilidad o los niveles de ARN. En particular, los microARN (o, abreviado, miARN) no codificantes son pequeños ARN reguladores que pueden inactivar los ARNm tras su producción, modulando así la actividad génica. El proyecto miRhythm contó con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés). «El objetivo principal era investigar las oscilaciones potenciales de las moléculas de miARN durante el desarrollo como factores propiciadores de patrones dinámicos de expresión génica», explica Smita Nahar, beneficiaria de una beca de las MSCA. Trabajos anteriores, principalmente con células cultivadas, indicaron que los miARN son moléculas relativamente estables cuya abundancia apenas varía con el tiempo. Sin embargo, cuando Nahar y sus compañeros investigaron la dinámica de los miARN en larvas en desarrollo del nematodo «Caenorhabditis elegans», observaron cambios extremadamente dinámicos, incluida la acumulación rítmica de miARN cada ocho horas. «Teníamos curiosidad por saber cómo se generaban esas dinámicas y qué podrían significar desde un punto de vista biológico», destaca Nahar. Con la ayuda de la modelización matemática, los investigadores identificaron diversos miARN con patrones de expresión altamente dinámicos. Para explorar las características que generan estos patrones de expresión, así como las consecuencias de su modificación, el equipo borró los miARN o los expresó a partir de un promotor diferente que no oscila. Para ello emplearon las técnicas más avanzadas de edición genómica y de obtención de imágenes cuantitativas con intervalos de tiempo. Prestaron especial atención al resultado de las perturbaciones de la actividad de los miARN y a cómo afecta al desarrollo de los organismos.

Regulación dinámica del miARN

Los resultados mostraron que los propios miARN están sometidos tanto a regulación transcripcional como postranscripcional que, combinadas, dan lugar a los patrones dinámicos observados durante el desarrollo. La evaluación cuantitativa del «tempo» de desarrollo permitió además al equipo investigar los miARN expresados rítmicamente en la sincronización del desarrollo. «El logro más emocionante fue el descubrimiento de que “in vivo”, en el animal en desarrollo, los niveles de miARN son muy dinámicos», señala Nahar. «Esto sugiere que habíamos infravalorado su potencial regulador». La identificación de miARN cuyos patrones de expresión no se pueden explicar únicamente mediante la transcripción condujo a la caracterización de los elementos postranscripcionales que contribuyen a su expresión temporal. Ahora se va a llevar a cabo la delineación de estos mecanismos para apreciar su diversidad. Las perturbaciones en mecanismos de precisión han surgido recientemente como un importante factor impulsor de problemas de salud global como la obesidad, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades hepáticas metabólicas. En consecuencia, los resultados de miRhythm van más allá de los procesos de desarrollo. Conocer mejor los mecanismos moleculares que emplea la expresión génica oscilante para el control temporal en un organismo es crucial para abordar esas perturbaciones.

Palabras clave

miRhythm, miARN, desarrollo, sincronización del desarrollo, oscilación, regulación de la expresión génica

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