Les «psychocellules» ouvrent la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques
Les troubles neuropsychiatriques, tels que la schizophrénie, représentent un fardeau majeur pour la société et les personnes. Les troubles de l’attention, de la prise de décision et de la mémoire à court terme, ainsi que les difficultés liées à la pensée abstraite, en sont des caractéristiques typiques. Les déficits cognitifs apparaissent souvent avant même l’apparition clinique de la maladie, au début de l’âge adulte, et persistent tout au long de la vie. «La plupart des études neuropsychiatriques se sont concentrées sur les causes de la maladie dans le but de développer des thérapies», note Ileana Hanganu-Opatz, coordinatrice du projet PSYCHOCELL et professeure au Centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf, en Allemagne. «La schizophrénie a une double origine: elle est due à des défauts dans divers gènes, combinés à des facteurs de stress environnementaux tels que l’exposition virale embryonnaire, l’abus de drogues et la négligence sociale.»
Des déficits cérébraux au cours du développement de la maladie
L’hypothèse émise est que la schizophrénie est un trouble du développement neuronal, c’est-à-dire que l’altération du cerveau se produit bien avant l’apparition des symptômes cliniques. Toutefois, les données expérimentales sont plutôt rares, en partie à cause des limites éthiques et techniques des études sur le cerveau des bébés et des enfants. Le projet PSYCHOCELL, financé par le Conseil européen de la recherche, entendait surmonter ces difficultés en utilisant des modèles murins pour identifier les causes de la maladie. L’équipe du projet avait déjà mis au point des techniques révolutionnaires pour surveiller les fonctions cérébrales et manipuler l’activité neuronale chez les souris dès la naissance. «L’objectif principal du projet consistait à identifier les déficits cérébraux présents au cours du développement précoce et contribuant aux symptômes plus tardifs de la maladie chez les jeunes adultes», explique Ileana Hanganu-Opatz. «Nous recherchions avant tout les “psychocellules”, c’est-à-dire des neurones qui pourraient être particulièrement vulnérables aux dysfonctionnements et qui représenteraient donc des cibles potentielles exploitables pour de futures thérapies.»
Interactions au sein des réseaux préfrontal et hippocampique
Le laboratoire d’Ileana Hanganu-Opatz a étudié les zones du cerveau consacrées aux capacités cognitives qui sont profondément perturbées dans la schizophrénie: le cortex préfrontal et l’hippocampe. Dans le cortex préfrontal, Ileana Hanganu-Opatz et son équipe ont pu montrer que certains neurones des couches corticales supérieures génèrent des rythmes oscillatoires rapides. Ces rythmes ont été reconnus comme étant essentiels pour les performances cognitives des souris adultes. «Conformément au titre plutôt provocateur de ce projet à haut risque, nous avons pu identifier un groupe de neurones dans le cortex préfrontal que nous pourrions appeler “psychocellules”», explique-t-elle. «Ces neurones sont ceux qui génèrent une activité oscillatoire rapide dans le cortex préfrontal.» Dans les modèles murins de schizophrénie étudiés, les neurones pyramidaux de la couche supérieure étaient incapables de générer ces rythmes. En effet, ils ne disposaient pas des connexions synaptiques nécessaires qui ont été excessivement englouties par des microglies hyperactives, les cellules immunitaires du cerveau. La réduction de l’activité microgliale à l’aide d’antibiotiques pendant une période spécifique du développement a, dans une large mesure, permis de limiter les dysfonctionnements cérébraux et les troubles cognitifs à l’âge adulte.
Les différents stades du développement de la maladie
Peu après la publication des résultats du projet, des psychiatres de plusieurs universités ont contacté Ileana Hanganu-Opatz afin de mener d’autres essais pilotes sur des sujets à haut risque. «Malheureusement, les données obtenues jusqu’à présent chez la souris montrent clairement que la réduction de l’activité microgliale n’est efficace que pendant une fenêtre temporelle définie du développement très précoce (c’est-à-dire embryonnaire chez l’homme)», ajoute-t-elle. «Pour passer de la souris à l’homme, nous devons surveiller les stades ultérieurs du développement afin d’identifier d’autres fenêtres temporelles de vulnérabilité préfrontale plus élevée. Nous pourrions dès lors développer des traitements sélectifs en ciblant des “psychocellules” spécifiques.» Ileana Hanganu-Opatz souhaite poursuivre ses travaux en collaborant avec des cliniciens et en testant des manipulations spécifiques de cellules ciblées sur des sujets humains à haut risque.
Mots‑clés
PSYCHOCELL, schizophrénie, neuropsychiatrie, cerveau, maladie, gènes, psychiatres
