Un órgano en chip permite comprender la permeabilidad intestinal
Un modelo «in vitro» en miniatura, denominado «órgano en chip», permitió al equipo del proyecto IMBIBE reproducir componentes del eje microbioma-intestino-cerebro (MGBA, por sus siglas en inglés) humano. Este proyecto ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación. En el proyecto se pretendía explorar cómo una barrera epitelial intacta, completada con una capa de mucosidad, es fundamental para que los microbios beneficiosos habiten el intestino sin desencadenar el sistema inmunitario del hospedador. «Nuestra solución de prueba de principio ofrece una comprensión exhaustiva de la permeabilidad de los tejidos, a menudo mal entendida y mal comunicada», afirma Róisín Owens, coordinadora del proyecto. Algunos resultados del proyecto ya se han publicado y, además, la BBC.se ha hecho eco de la investigación. «Los investigadores quieren utilizar ahora nuestro modelo para estudiar problemas muy acuciantes, que van desde las infecciones en el intestino hasta cómo podría originarse allí la esclerosis múltiple», añade Owens, de la Universidad de Cambridge, entidad anfitriona del proyecto.
El equilibrio del intestino
Durante el desarrollo del feto humano, se crea una barrera mucosa semipermeable en el tubo gastrointestinal que permite el paso de nutrientes y moléculas esenciales, a la vez que impide la entrada de microrganismos patógenos y toxinas. Ese paso «se cierra» unos cuatro meses después del nacimiento. La alteración de este equilibrio en el intestino genera una barrera permeable y se ha relacionado con trastornos como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el trastorno del espectro autista, todos ellos caracterizados inicialmente por la inflamación intestinal. Sin embargo, aunque las pruebas demuestran que tener diferentes especies microbianas en el intestino puede mitigar la inflamación, faltan herramientas para investigar cómo funciona. «Sabemos que los microbios se aprovechan de los nutrientes intestinales, los cuales fermentan para producir compuestos beneficiosos para la salud intestinal y cerebral. Pero a pesar de los datos de ensayos en seres humanos que sugieren los beneficios de los productos bioactivos, se sabe poco sobre qué cepas bacterianas son las mejores o cómo afectan al cerebro los cambios en la microbiota intestinal», explica Owens.
El dispositivo «e-transmembrana»
Mediante el empleo de múltiples tipos de células humanas, en IMBIBE se desarrolló un modelo de órgano en chip del epitelio intestinal y la neurovasculatura (barrera hematoencefálica) para medir electrónicamente la permeabilidad de la barrera tisular. Se construyeron matrices porosas tridimensionales con polímeros conductores líquidos capaces de alojar y controlar eléctricamente las células. Asimismo, se sembraron células del estroma en la matriz porosa, con células epiteliales o endoteliales superpuestas para formar la barrera gastrointestinal, creando así una resistencia eléctrica adicional a medida que se diferenciaban. El crecimiento y la adhesión de las células a la matriz se registraron mediante cambios en la conductividad del polímero, medidos mediante espectroscopia de impedancia eléctrica. «Hemos reproducido con éxito el entorno creado por las células productoras de mucosa intestinal, lo que posibilita que las bacterias del microbioma crezcan junto a las células humanas sin que se desencadene una inflamación por contacto directo», señala Owens. El crecimiento y la diferenciación celular se midieron constantemente durante unas cuatro semanas. «Los análisis bioquímicos de muestras situadas por encima y debajo de las matrices porosas revelan cómo podrían transportarse los productos bacterianos a través de los tejidos, mientras que el análisis de datos y la modelización permiten medir la resistencia de la barrera tisular», explica Owens. También se realizaron estudios de imagen para validar los modelos, así como para proporcionar más recursos a los investigadores.
Hacia una medicina más personalizada
Los modelos de IMBIBE se basaban en placas microtituladoras con insertos colgantes, lo cual los hacía transferibles a ensayos de transporte que miden compuestos capaces de atravesar las barreras tisulares y potencialmente muy beneficiosos para la salud cerebral. La plataforma ofrece esperanzas a fin de lograr una medicina más personalizada, por ejemplo para probar la eficacia y seguridad de los probióticos o los trasplantes de materia fecal, así como para examinar cómo afecta la alimentación a la salud intestinal y cerebral. El equipo planea ahora utilizar células madre humanas, junto a una mayor variedad celular, y cultivar más tipos de bacterias del microbioma, incluidas muestras de pacientes con EII. «La unidad neurovascular fue realmente difícil de desarrollar. Creemos que al final lo hemos resuelto, pero aún se necesita más trabajo antes de que esté listo para su empleo en el laboratorio», añade Owens.
Palabras clave
IMBIBE, modelo en chip, intestino, epitelio, células, eje microbioma-intestino-cerebro, mucosa, gastrointestinal, neurovascular, microbioma, bacterias, probiótico
