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ENDOSCAPE, a clinically applicable non-viral gene delivery technology

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Les progrès de la thérapie génique génèrent de nouvelles possibilités de traitement

De nouvelles techniques avancées de thérapie génique pourraient bouleverser le traitement d’un large éventail de maladies.

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La thérapie génique est l’une des options thérapeutiques les plus prometteuses pour des maladies telles que les troubles génétiques et le cancer. Elle consiste à transférer du matériel génétique dans une cellule ciblée afin d’y remplacer ou d’inactiver un gène responsable d’une maladie, ou encore d’introduire des gènes modifiés pour traiter une maladie spécifique. Ce domaine de recherche est toutefois encore relativement nouveau et de nombreux défis restent à relever. Ainsi, la plupart des gènes thérapeutiques transportés vers les cellules s’accumulent à l’intérieur de compartiments cellulaires, les endosomes, où ils sont décomposés et dégradés. «Une cellule normale décompose tout ce qu’elle internalise», explique Hendrik Fuchs, coordinateur du projet ENDOSCAPE de l’hôpital universitaire de la Charité de Berlin en Allemagne. «Mais si vous introduisez un gène thérapeutique dans la cellule, vous voulez l’introduire en entier.»

Des molécules de croissance qui favorisent l’évasion des endosomes

Les principaux objectifs d’ENDOSCAPE consistaient à trouver des moyens de permettre aux gènes insérés de «s’échapper» de ces endosomes et de délivrer des thérapies géniques sûres et ciblées aux patients. Pour ce faire, l’équipe du projet s’est tournée vers les molécules favorisant l’échappement endosomal, qui avaient été identifiées et isolées à partir de racines de plantes plusieurs années auparavant. Le projet a reconnu le potentiel de la combinaison de ces molécules à fournir des thérapies géniques ciblées et efficaces. Certains volets du projet ont été consacrés à l’identification des conditions idéales de «culture» de ces molécules, à la production des molécules en laboratoire et à la création d’une chaîne d’approvisionnement fiable.

Des échafaudages moléculaires pour administrer la thérapie génique

Ces molécules qui favorisent l’évasion endosomale ont ensuite été incorporées dans des «échafaudages» moléculaires. «L’ ADN se dégrade lorsqu’elle est directement injectée dans le corps, c’est pourquoi vous devez la protéger», ajoute Hendrik Fuchs. «Nous y sommes parvenus dans le cadre de ce projet grâce à des molécules chargées positivement qui entourent l’ADN chargé négativement.» Le projet ENDOSCAPE a permis d’identifier de nouvelles substances avec lesquelles construire ces échafaudages. Elles étaient également capables de transporter l’amplificateur d’échappement endosomal et les molécules de ciblage, ou ligands. «L’idée était de tout lier en une seule molécule», explique Hendrik Fuchs. L’équipe du projet a constaté que l’inclusion d’amplificateurs d’échappement endosomal dans la molécule d’administration permettait de considérablement réduire le dosage des composés actifs, car ceux-ci étaient nettement moins dégradés par la cellule cible. Cette découverte est susceptible de réduire le risque que les patients subissent les effets indésirables du médicament à un stade ultérieur. Un défi persistant consistait toutefois à faire en sorte que ces échafaudages, qui lient toutes ces molécules, puissent être entièrement incorporés par les cellules. «La taille des particules que les cellules peuvent absorber est limitée», explique Hendrik Fuchs. «Bien que nous ayons démontré que le système thérapeutique développé dans le cadre du projet fonctionne en principe, le problème de l’administration ciblé doit encore être résolu. Nous ne verrons pas cela dans les cliniques avant plusieurs années.»

Un pionnier des techniques médicales de pointe

À l’heure actuelle, la seule option clinique disponible consiste à utiliser des virus pour administrer des gènes. Cette procédure est coûteuse – un seul traitement peut coûter des millions d’euros – et très souvent, elle ne permet qu’une seule tentative, car le système immunitaire du patient l’immunise contre les traitements ultérieurs. «C’est la raison pour laquelle les traitements non viraux sûrs et efficaces devraient considérablement réduire les coûts de santé et bénéficier à un plus grand nombre de patients», explique Hendrik Fuchs. Les progrès réalisés dans le cadre du projet ENDOSCAPE contribueront à faire de l’UE un pionnier du développement de ces techniques.

Mots‑clés

ENDOSCAPE, gène, maladies, cancer, endosomes, ADN, médical, viral

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