Un espoir pour le traitement des troubles cérébraux
Les maladies cérébrales telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Huntington (MH) ont un impact sur les réseaux neuronaux du cerveau, provoquant des dysfonctionnements cognitifs et moteurs, respectivement. La couche externe du cerveau impliquée dans les fonctions cognitives supérieures, appelée cortex cérébral, joue un rôle émergent dans la pathogenèse des maladies.
Manipuler l’activité cérébrale en recourant à l’optogénétique
Les circuits interconnectés au sein du cortex cérébral et ceux qui relient d’autres parties du cerveau sont apparus comme des cibles thérapeutiques potentielles pour les troubles cérébraux. La modulation de l’activité à long terme des neurones dans ces boucles était l’objectif principal du projet NEUROPA, financé par l’UE. Comme l’explique Edik Rafailov, coordinateur du projet: «De nombreux traitements existants pour les troubles cérébraux sont invasifs; nous voulions développer une approche qui puisse moduler l’expression des gènes impliqués dans la plasticité synaptique, afin de soulager le dysfonctionnement de manière non invasive.» Le consortium a recouru à l’optogénétique, une technique révolutionnaire en neurosciences qui implique l’utilisation de la lumière pour contrôler et manipuler l’activité de neurones spécifiques dans les tissus vivants. Cette technique est traditionnellement utilisée pour étudier le rôle de circuits neuronaux spécifiques dans la santé et la maladie.
Administration de protéines d’origine végétale au cerveau
L’optogénétique repose sur l’introduction de protéines sensibles à la lumière, telles que les opsines, dans des types de neurones spécifiques. Ces protéines peuvent être dérivées de micro-organismes et, lorsqu’elles sont exposées à la lumière visible, elles activent ou inhibent le neurone dans lequel elles sont exprimées. NEUROPA a choisi d’utiliser des photorécepteurs d’origine végétale, appelés phytochromes, qui peuvent être activés par des longueurs d’onde dans le proche infrarouge. «Nous voulions nous concentrer sur les photorécepteurs activés par la lumière rouge parce que les radiations pénètrent plus profondément dans les tissus biologiques, offrant ainsi une fenêtre à travers le crâne», explique Edik Rafailov. Le protocole prévoyait l’administration d’un virus adéno-associé (AAV pour «adeno-associated virus») pour transporter les phytochromes par le nez à travers la barrière hémato-encéphalique jusqu’à des circuits cérébraux spécifiques. L’excitation neuronale a été réalisée à l’aide d’un laser compact externe à impulsions ultracourtes développé au cours du projet.
Amélioration de l’apprentissage moteur
Les chercheurs ont validé leur concept in vivo sur des souris MH en activant des phytochromes dans la zone corticale prémotrice. Cette étape a mené à la modulation de la plasticité synaptique et à l’amélioration de l’apprentissage moteur des souris MH, les astrocytes jouant un rôle important par rapport aux neurones corticaux. L’activité neuronale consécutive à la stimulation par les phytochromes a été contrôlée de manière non invasive dans le flux sanguin cérébral à l’aide d’une méthode modifiée de spectroscopie à ondes de diffusion. Cette méthode servira d’outil innovant pour évaluer les effets des interventions en détectant les changements dans les circuits cérébraux suite à la modulation par les phytochromes. En outre, pour mieux comprendre les mécanismes de modulation du cerveau, les chercheurs ont proposé de déployer des phytochromes conjugués à différentes protéines qui, lorsqu’elles sont activées, peuvent à la fois abaisser et augmenter la signalisation intracellulaire. Malgré les difficultés rencontrées pour mettre au point un dispositif expérimental capable de tester le laser, les phytochromes et les composants du virus, le projet a permis de développer un concept de modulation neuronale innovant et non invasif. «Dans tout projet où plusieurs technologies dépendantes sont en cours de développement, la partie relative à l’intégration doit être progressive et très bien pensée», souligne Edik Rafailov. Cette technologie est prometteuse pour la théranostique chez les patients atteints de troubles cérébraux, avec des améliorations potentielles à long terme des résultats cliniques. L’approche de NEUROPA représente une avancée considérable dans la prise en compte de la complexité des troubles cérébraux en mettant l’accent sur la précision et le caractère non invasif.
Mots‑clés
NEUROPA, optogénétique, phytochrome, maladie d’Alzheimer, cortex cérébral, opsine, maladie de Huntington, photorécepteur, flux sanguin cérébral, spectroscopie à ondes de diffusion