Arrojar esperanza para el tratamiento de los trastornos encefálicos
Enfermedades encefálicas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la corea de Huntington (CH) afectan a las redes neuronales del encéfalo y causan disfunción cognitiva y motora, respectivamente. La capa más externa del cerebro implicada en las funciones cognitivas superiores —conocida como corteza cerebral— tiene un papel emergente en la patogenia de las enfermedades.
Manipulación de la actividad encefálica mediante optogenética
Los circuitos interconectados dentro de la corteza cerebral y los que unen otras partes del encéfalo han surgido como posibles dianas terapéuticas para los trastornos encefálicos. Modular la actividad a largo plazo de las neuronas de estos bucles era el objetivo principal del proyecto financiado con fondos europeos NEUROPA. Como explica el coordinador del proyecto, Edik Rafailov: «Muchos tratamientos existentes para trastornos encefálico son traumáticos; queríamos crear un método que pueda modular la expresión de genes implicados en la plasticidad sináptica y, así, aliviar la disfunción de forma atraumática». El consorcio empleó optogenética, una técnica revolucionaria en neurociencia que consiste en utilizar la luz para controlar y manipular la actividad de neuronas específicas en tejidos vivos. Esta técnica se ha utilizado tradicionalmente para investigar el papel de circuitos neuronales específicos en la salud y la enfermedad.
Administración de proteínas vegetales al encéfalo
La optogenética se basa en la introducción de proteínas fotosensibles, como las opsinas, en tipos específicos de neuronas. Estas proteínas pueden proceder de microorganismos y, cuando se exponen a la luz visible, activan o inhiben la neurona en la que se expresan. El qeuipo de NEUROPA optó por utilizar fotorreceptores de origen vegetal, conocidos como fitocromos, que pueden activarse con longitudes de onda de infrarrojo cercano. «Queríamos centrarnos en los fotorreceptores activados por la luz roja porque la radiación penetra más profundamente en los tejidos biológicos, lo que proporciona una ventana a través del cráneo», resume Rafailov. El protocolo incluía la administración de virus adenoasociados (AAV) para transportar los fitocromos por la nariz a través de la barrera hematoencefálica hasta circuitos encefálicos específicos. La excitación neuronal se consiguió utilizando un láser externo compacto de impulsos ultracortos desarrollado durante el proyecto.
Mejora del aprendizaje motor
Los investigadores lograron validar su concepto «in vivo» en ratones con CH mediante la activación de fitocromos en el área premotora cortical. Esto condujo a la modulación de la plasticidad sináptica y a mejoras en el aprendizaje motor de los ratones con CH, en los que los astrocitos desempeñaron un papel importante sobre las neuronas corticales. La actividad neuronal tras la estimulación con fitocromos se controló de forma atraumática en el flujo sanguíneo encefálico mediante un método modificado de espectroscopia de ondas de difusión. Este método servirá como herramienta innovadora para evaluar los efectos de las intervenciones mediante la detección de cambios en los circuitos encefálicos tras la modulación del fitocromo. Además, para una comprensión más completa de los mecanismos moduladores del encéfalo, los investigadores propusieron desplegar fitocromos conjugados con distintas proteínas que, al activarse, pueden tanto disminuir como aumentar la señalización intracelular. A pesar de las dificultades para desarrollar un montaje experimental capaz de poner a prueba el láser, los fitocromos y los componentes víricos, el equipo del proyecto logró crear un concepto de modulación neuronal innovador y atraumático. «En cualquier proyecto con múltiples tecnologías dependientes en desarrollo, la parte de integración debe ser progresiva y estar muy meditada», subraya Rafailov. La tecnología es prometedora para el tratanóstico en pacientes con trastornos encefálicos, con posibles mejoras a largo plazo en los resultados clínicos. El método de NEUROPA supone un importante paso adelante en el tratamiento de las complejidades de los trastornos encefálicos, al centrarse en que sean precisos y atraumático.
Palabras clave
NEUROPA, optogenética, fitocromo, enfermedad de Alzheimer, corteza cerebral, opsina, corea de Huntington, fotorreceptor, flujo sanguíneo cerebral, espectroscopia de ondas de difusión.
