Lichtblicke für die Behandlung von Hirnerkrankungen
Hirnerkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit und die Huntington-Krankheit beeinträchtigen die neuronalen Netze im Gehirn und führen zu kognitiven bzw. motorischen Funktionsstörungen. Der äußersten Schicht des Gehirns, die an höheren kognitiven Funktionen beteiligt ist – die sogenannte Großhirnrinde –, wird eine zunehmend wichtigere Rolle bei der Krankheitsentstehung zugeschrieben.
Beeinflussung der Gehirnaktivität durch Optogenetik
Die miteinander verbundenen Schaltkreise in der Großhirnrinde und die Verbindungen zu anderen Teilen des Gehirns haben sich als potenzielle therapeutische Ziele für Hirnerkrankungen erwiesen. Die Modulation der Langzeitaktivität der Neuronen in diesen Schleifen war das Hauptziel des EU-finanzierten Projekts NEUROPA. Projektkoordinator Edik Rafailov erklärt: „Viele bestehende Behandlungen für Erkrankungen des Gehirns sind invasiv. Wir wollten einen Ansatz entwickeln, mit dem die Expression von Genen moduliert werden kann, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind, um Funktionsstörungen auf nicht-invasive Weise zu lindern.“ Das Konsortium setzte Optogenetik ein, eine revolutionäre Technik in den Neurowissenschaften, bei der die Aktivität bestimmter Neuronen in lebendem Gewebe mithilfe von Licht kontrolliert und manipuliert wird. Diese Technik wird herkömmlicherweise eingesetzt, um die Rolle bestimmter neuronaler Schaltkreise bei Gesundheit und Krankheit zu untersuchen.
Einschleusen pflanzlicher Proteine in das Gehirn
Die Optogenetik beruht auf dem Einschleusen lichtempfindlicher Proteine wie Opsine in bestimmte Arten von Neuronen. Diese Proteine können aus Mikroorganismen gewonnen werden und aktivieren oder hemmen das Neuron, in dem sie exprimiert werden, wenn sie sichtbarem Licht ausgesetzt werden. Das Team von NEUROPA entschied sich für pflanzliche Photorezeptoren, sogenannte Phytochrome, die durch Wellenlängen im Nahinfrarotbereich aktiviert werden können. „Wir wollten uns auf die durch Rotlicht aktivierten Photorezeptoren konzentrieren, da die Strahlung tiefer in biologisches Gewebe eindringt und ein Fenster in den Schädel bietet“, erklärt Rafailov. Das Protokoll sah die Verabreichung von Adeno-assoziierten Viren vor, um die Phytochrome durch die Nase über die Blut-Hirn-Schranke zu bestimmten Gehirnschaltkreisen zu transportieren. Die neuronale Erregung erfolgte mit einem externen kompakten Ultrakurzpulslaser, der im Rahmen des Projekts entwickelt wurde.
Verbesserung des motorischen Lernens
Die Forschungsgruppe validierte ihr Konzept erfolgreich in vivo an Mäusen mit Huntington-Krankheit, indem sie Phytochrome im prämotorischen Bereich der Hirnrinde aktivierte. Dies führte zu einer Modulation der synaptischen Plastizität und Verbesserungen beim motorischen Lernen von Mäusen mit Huntington-Krankheit, wobei Astrozyten gegenüber Rindenneuronen eine wichtige Rolle spielten. Die neuronale Aktivität nach Phytochrom-Stimulation wurde nicht-invasiv im zerebralen Blutfluss mit einer modifizierten Methode der Diffusionswellen-Spektroskopie überwacht. Diese Methode wird als innovatives Instrument zur Bewertung der Auswirkungen der Interventionen dienen, indem Veränderungen in den Hirnschaltkreisen nach der Phytochrom-Modulation nachgewiesen werden. Für ein umfassenderes Verständnis der Modulationsmechanismen des Gehirns schlugen die Forschenden außerdem vor, Phytochrome einzusetzen, die mit verschiedenen Proteinen konjugiert sind, die bei ihrer Aktivierung die intrazelluläre Signalübertragung sowohl verringern als auch verstärken können. Trotz der Herausforderungen bei der Entwicklung eines Versuchsaufbaus, mit dem Laser, Phytochrome und Viruskomponenten getestet werden können, ist es dem Projektteam gelungen, ein innovatives, nicht-invasives Konzept zur neuronalen Modulation zu entwickeln. „Bei jedem Projekt, bei dem mehrere voneinander abhängige Technologien entwickelt werden, muss die Integration schrittweise erfolgen und sehr sorgfältig durchdacht sein“, betont Rafailov. Die Technologie ist vielversprechend für die Theranostik bei Hirnerkrankungen und könnte langfristig die klinischen Ergebnisse verbessern. Der Ansatz von NEUROPA bedeutet einen wesentlichen Schritt nach vorn bei der Behandlung der komplexen Erkrankungen des Gehirns mit dem Schwerpunkt auf Präzision und Nicht-Invasivität.
Schlüsselbegriffe
NEUROPA, Optogenetik, Phytochrom, Alzheimer-Krankheit, Großhirnrinde, Opsin, Huntington-Krankheit, Photorezeptor, zerebraler Blutfluss, Diffusionswellen-Spektroskopie