Redefinir las inhaloterapias para la fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar idiopática(se abrirá en una nueva ventana) (FPI) es una enfermedad progresiva y mortal caracterizada por una cicatrización excesiva del tejido pulmonar. Su prevalencia está aumentando debido al envejecimiento de la población, la exposición ambiental y los factores relacionados con el modo de vida. A pesar de un gran número de investigaciones clínicas, aún no tiene cura, y las dos terapias aprobadas solo ralentizan la evolución de la enfermedad. Esta necesidad médica no satisfecha ha estimulado la investigación en nuevas dianas terapéuticas y estrategias de administración que podrían mejorar los resultados terapéuticos.
Una nueva diana contra la fibrosis
El proyecto Pulmonary Fibrosis, financiado por las acciones Marie Skłodowska-Curie(se abrirá en una nueva ventana), se centró en la galectina-3(se abrirá en una nueva ventana) (Gal-3), una proteína de unión a carbohidratos para la que existe cada vez más datos sobre su relación con la fibrosis. Por ejemplo, pruebas preclínicas han demostrado que Gal-3 favorece la fibrosis al estabilizar y favorecer la cicatrización tisular. «La galectina-3 se identificó como una diana terapéutica de gran interés, debido a su papel clave en la amplificación de los procesos profibróticos», explica Joan Martí Muñoz, investigador principal del proyecto. El equipo seleccionó TD139, un inhibidor de Gal-3 de pequeño tamaño basado en carbohidratos, que ya se había probado en ensayos clínicos para la FPI. No obstante, como sucede con muchos fármacos inhalados, TD139 se elimina con rapidez de los pulmones. Para abordar este problema, los investigadores estudiaron el uso de biomateriales como sistemas de administración de fármacos, conjugando TD139 con macromoléculas como el polietilenglicol (PEG) y el ácido hialurónico mediante enlazadores químicos.
Prolongación de la retención del fármaco en el pulmón
El fundamento de este método era aumentar la retención y mantener la actividad biológica de TD139 en los pulmones a lo largo del tiempo. En este contexto, los investigadores modificaron la degradabilidad de los enlazadores químicos, controlando así la liberación de TD139 desde unas pocas semanas hasta dos meses en condiciones naturales. «Gracias a esta estrategia, logramos modular la cinética de liberación del fármaco sin comprometer la actividad biológica del compuesto liberado», comenta Martí Muñoz. La estrategia de conjugación ofreció además otra ventaja importante: una mayor solubilidad. TD139 presenta una solubilidad limitada, lo que restringe la dosis que puede administrarse por vía inhalatoria. La conjugación con PEG mejoró de forma notable su solubilidad, lo que permitió nebulizar dosis más elevadas de manera eficaz y abrió nuevas posibilidades para su administración en forma de aerosol.
Pruebas preclínicas
El equipo de investigación evaluó el potencial antifibrótico de los conjugados de TD139 mediante una amplia batería de modelos, que incluyó ensayos in vitro, modelos murinos y biopsias de pulmón humano. Aunque se confirmó la inhibición de Gal-3 «in vitro», los conjugados no mostraron un efecto antifibrótico marcado «in vivo». Estos resultados son coherentes con la retirada de TD139 de los ensayos clínicos de fase II por falta de beneficio clínico. «Los resultados negativos son una parte esencial del progreso científico», observa Martí Muñoz. «Permiten afinar las hipótesis y reorientar la investigación hacia vías más prometedoras».
Más allá del tratamiento: diagnósticos y modelos
La repercusión del proyecto va más allá de la administración de fármacos. El equipo también desarrolló un nuevo método diagnóstico para la FPI, que permite detectar cambios moleculares sutiles en el tejido pulmonar. En este sentido, se ha demostrado que este método tiene una precisión prometedora para diferenciar la FPI de otras enfermedades pulmonares intersticiales, lo cual posibilita un diagnóstico más certero y decisiones terapéuticas mejor fundamentadas. Los socios del proyecto también perfeccionaron un innovador modelo pulmonar «ex vivo» basado en cortes precisos de tejido, que ofrece una herramienta potente para estudiar los primeros eventos fibróticos y las poblaciones celulares anómalas en tejido pulmonar humano. Gracias a su plataforma avanzada de funcionalización química, el equipo de Fibrosis Pulmonar pretende ampliar los esfuerzos de investigación futura a otros fármacos basados en carbohidratos. «La combinación de diferentes herramientas y diagnósticos basados en datos nos acerca al diseño de intervenciones para la fibrosis pulmonar», concluye Martí Muñoz.
