Ripensare le terapie inalatorie per la fibrosi polmonare
La fibrosi polmonare idiopatica(si apre in una nuova finestra) (IPF, Idiopathic Pulmonary Fibrosis) è una malattia polmonare progressiva e con esiti fatali, caratterizzata da un’eccessiva cicatrizzazione del tessuto polmonare. La sua prevalenza è in aumento a causa dell’invecchiamento della popolazione, dell’esposizione ambientale e dei fattori legati allo stile di vita. Nonostante i grandi sforzi clinici, attualmente non esiste una cura e le due terapie approvate possono solo rallentarne la progressione. Questa esigenza medica insoddisfatta ha alimentato l’interesse per nuovi bersagli e strategie di somministrazione che potrebbero migliorare i risultati terapeutici.
Un nuovo bersaglio per la fibrosi
Il progetto Pulmonary Fibrosis, realizzato con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie(si apre in una nuova finestra), ha concentrato l’attenzione su galectina-3(si apre in una nuova finestra) (Gal-3), una proteina che lega i carboidrati e che sempre più spesso viene connessa alla malattia fibrotica. Alcune prove precliniche hanno dimostrato che Gal-3 promuove la fibrosi stabilizzando e migliorando la cicatrizzazione dei tessuti. «Recentemente è emerso che la galectina-3 è un bersaglio terapeutico interessante, poiché ha un ruolo chiave nell’amplificare la segnalazione profibrotica», spiega Joan Martí Muñoz, ricercatore principale del progetto. L’équipe ha scelto TD139, un piccolo inibitore di Gal-3 a base di carboidrati che era già entrato in sperimentazione clinica per l’IPF. Tuttavia, come molti farmaci inalati, TD139 viene rapidamente eliminato dai polmoni. Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno studiato alcuni biomateriali per la somministrazione del farmaco, coniugando TD139 a macromolecole come il polietilenglicole (PEG) e l’acido ialuronico con leganti chimici.
Prolungare la ritenzione del farmaco nel polmone
Questo metodo intende aumentare la ritenzione e sostenere l’attività biologica di TD139 nel polmone nel tempo. In base a queste premesse, i ricercatori hanno modificato la degradabilità dei leganti chimici, controllando così il rilascio di TD139 e portandolo da poche settimane a due mesi in condizioni fisiologiche. «Tale strategia ci ha permesso di modulare la cinetica di rilascio del farmaco mantenendo l’attività biologica del composto rilasciato», afferma Martí Muñoz. Un ulteriore vantaggio della strategia di coniugazione è stato il miglioramento della solubilità. TD139, infatti, ha una solubilità scarsa, che limita la dose somministrabile per inalazione. La coniugazione con il PEG ha migliorato nettamente la solubilità, consentendo una nebulizzazione efficiente di dosi più elevate di farmaco e aprendo a nuove possibilità di somministrazione per via aerosolica.
Sperimentazioni precliniche
L’équipe di ricerca ha valutato il potenziale antifibrotico dei coniugati TD139 utilizzando un ampio ventaglio di modelli, tra cui campioni in vitro, modelli murini e biopsie polmonari umane. L’inibizione di Gal-3 è stata confermata in vitro, ma i coniugati non hanno mostrato un marcato effetto antifibrotico in vivo. Questi risultati sono in linea con l’interruzione dell’uso di TD139 dagli studi clinici di fase II per mancanza di benefici clinici. «I risultati negativi sono una parte essenziale del progresso scientifico», osserva Martí Muñoz. «Ci permettono di affinare le nostre ipotesi e di riorientare il lavoro verso strade più promettenti.»
Oltre la terapia: diagnostica e modelli
L’impatto del progetto va oltre la somministrazione di farmaci. Il team, infatti, ha anche sviluppato un nuovo approccio diagnostico per l’IPF in grado di rilevare lievi cambiamenti molecolari nel tessuto polmonare. Questo metodo ha dimostrato un livello di accuratezza promettente nel distinguere l’IPF da altre malattie polmonari interstiziali, che potrebbe migliorare la diagnosi e le decisioni terapeutiche. I partner del progetto hanno anche perfezionato un modello polmonare ex vivo innovativo basato su campioni di polmone tagliati con precisione. Questo modello offre un nuovo potente strumento per studiare gli eventi fibrotici precoci e le popolazioni cellulari aberranti nel tessuto polmonare umano. Grazie alla piattaforma di funzionalizzazione chimica ottimizzata, l’équipe di Pulmonary Fibrosis mira a estendere i futuri sforzi di ricerca ad altri farmaci a base di carboidrati. «Combinando diversi strumenti e diagnosi basate sui dati, ci avviciniamo alla progettazione di interventi per la fibrosi polmonare», conclude Martí Muñoz.
