Predicción de la inmunotoxicidad en terapias de nueva generación
Las inmunoterapias están transformando el tratamiento del cáncer y de las enfermedades inflamatorias, pero su seguridad sigue siendo difícil de predecir. Las toxicidades inmunitarias graves suelen detectarse únicamente durante los ensayos clínicos o tras la autorización de comercialización, lo que refleja las limitaciones de los modelos preclínicos actuales. Reproducir la complejidad del sistema inmunitario continúa siendo un reto científico y normativo de primer orden.
Redefinir la evaluación de la seguridad de las inmunoterapias
En el proyecto imSAVAR, financiado con fondos europeos, se buscaba superar las limitaciones actuales en la predicción de la seguridad de las terapias inmunomoduladoras. «Observamos que los modelos tradicionales no reproducen adecuadamente la biología inmunitaria humana, sobre todo en estados patológicos», explica Ulrike Köhl, coordinadora del proyecto. «Nuestro objetivo era desarrollar un planteamiento más mecanicista y más representativo de la biología humana para la evaluación de la seguridad». Una de las principales innovaciones fue la adaptación del concepto de rutas de resultados adversos(se abrirá en una nueva ventana) a las respuestas inmunitarias adversas y su representación mediante mapas interactivos de enfermedad(se abrirá en una nueva ventana). Estas rutas funcionan como mapas mecanicistas que organizan de forma estructurada el conocimiento biológico y conectan las interacciones moleculares con las toxicidades clínicas. De este modo, los investigadores pueden comprender mejor cómo las terapias pueden desencadenar respuestas inmunitarias dañinas y desarrollar ensayos guiados por modelos. El proyecto aplicó este método a situaciones de importancia clínica, como el síndrome de liberación de citocinas asociado a terapias de activación de linfocitos T y la fuga vascular mediada por interleucina 2 (IL-2). Esto permitió identificar nuevos candidatos a biomarcadores relacionados con el síndrome de liberación de citocinas asociado al tratamiento con linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno dirigidos contra el antígeno de maduración de linfocitos B(se abrirá en una nueva ventana).
Nuevos modelos
Para describir la complejidad del sistema inmunitario, el equipo de imSAVAR optimizó modelos experimentales existentes y desarrolló otros nuevos, entre ellos ensayos «in vitro» avanzados, sistemas de cocultivo y tecnologías de órgano en chip(se abrirá en una nueva ventana), que reproducen con mayor realismo fisiológico las respuestas inmunitarias específicas de cada tejido. Estos modelos combinan muestras de personas sanas y enfermas, lo que permite superar los sistemas simplificados y reproducir de forma más fiel las condiciones reales de la enfermedad. Además, se establecieron flujos de trabajo iterativos, que van desde modelos iniciales hasta sistemas más complejos que incorporan muestras derivadas de pacientes. Este planteamiento permite una mejora y validación continuas, garantizando que los modelos estén en consonancia con la realidad clínica.
Descubrimiento de biomarcadores
En el proyecto no solo se desarrollaron modelos innovadores, sino que también se identificaron nuevos biomarcadores de inmunotoxicidad. Uno de los resultados más relevantes fue la identificación de biomarcadores circulantes como IL-2 soluble y molécula de adhesión celular vascular 1 soluble(se abrirá en una nueva ventana), asociados a la activación del sistema inmunitario y a respuestas vasculares en un estudio con pacientes tratados con linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno. Además de los biomarcadores individuales, se desarrolló una estrategia mecanicista más amplia(se abrirá en una nueva ventana) que relaciona la activación celular, las respuestas del endotelio y los mediadores inflamatorios con rutas de resultados adversos previamente definidas.
Hacia inmunoterapias más seguras
En conjunto, imSAVAR ha contribuido a consolidar un planteamiento más amplio para la seguridad inmunitaria. Los conceptos y marcos mecanísticos desarrollados se siguen desarrollando por los socios de imSAVAR en proyectos ulteriores, lo que garantiza que las herramientas y metodologías sigan evolucionando. «La repercusión a largo plazo consiste en establecer una base común para la evaluación de la seguridad inmunitaria», comenta Ilka Henze, coordinadora del proyecto. «La integración de modelos, datos y normas favorece la mejora de la seguridad de las inmunoterapias». De cara al futuro, los conceptos y herramientas desarrollados en el marco de imSAVAR servirán de referencia para la investigación y la formulación de estrategias normativas. La mejora en la detección temprana de la inmunotoxicidad sienta las bases para inmunoterapias más seguras en el tratamiento de distintas enfermedades.