Immuntoxizität bei Therapien der nächsten Generation vorhersagen
Immuntherapien verändern die Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten, doch ihre Sicherheit ist immer noch schwer vorhersagbar. Schwere immunbedingte Toxizitäten treten oft erst in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung auf, worin sich die Grenzen der existierenden präklinischen Modelle zeigen. Die Komplexität des menschlichen Immunsystems zu erfassen, bleibt als eine große wissenschaftliche und regulatorische Herausforderung bestehen.
Bewertung der immunologischen Sicherheit überdenken
Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts imSAVAR wird daran gearbeitet, diese Lücke zu schließen, wobei ein neues Rahmenwerk zur Vorhersage der Sicherheit von immunmodulatorischen Therapien entwickelt wird. „Wir erkannten, dass traditionelle Modelle die Immunbiologie des Menschen, insbesondere im Krankheitsfall, nicht angemessen widerspiegeln“, erklärt Projektkoordinatorin Ulrike Köhl. „Unser Ziel war es, einen mechanistischeren und für den Menschen relevanteren Ansatz zur Sicherheitsbewertung zu entwickeln.“ Eine zentrale Neuerung war die Anpassung des Konzepts der Adverse Outcome Pathways(öffnet in neuem Fenster) an immunbedingte unerwünschte Ereignisse und ihre Visualisierung mithilfe von interaktiven Krankheitskarten(öffnet in neuem Fenster). Diese Signalwege liefern mechanistische Übersichten durch die strukturierte Organisation biologischen Wissens und stellen Verbindungen zwischen molekularen Wechselwirkungen und klinischen Toxizitäten her. Auf diese Weise kann besser erforscht werden, wie Therapien schädliche Immunreaktionen auslösen können, und diese überprüfbaren Signalwege können der Entwicklung von Tests auf der Grundlage von Modellen dienen. Das Projektteam wandte dieses Rahmenwerk auf klinisch relevante Bedingungen an, darunter das Zytokinfreisetzungssyndrom im Zusammenhang mit T-Zell-aktivierenden Therapien und die IL-2-vermittelte Gefäßpermeabilität. Dieser Ansatz unterstützte die Ermittlung neuer Biomarkerkandidaten, die für CRS in Verbindung mit der Anti-BCMA-CAR-T-Behandlung(öffnet in neuem Fenster) relevant sind.
Neue Modelle
Um die Komplexität des Immunsystems zu erfassen, wurden im Rahmen von imSAVAR die vorhandenen experimentellen Systeme verfeinert und neue Modelle entwickelt. Dazu zählen fortgeschrittene In-vitro-Assays, Co-Kultur-Systeme und Organchip-Technologien(öffnet in neuem Fenster), die gewebespezifische Immunreaktionen mit größerer physiologischer Relevanz nachbilden. Die Modelle gehen durch Einbeziehung von Proben gesunder Personen und von Erkrankten über vereinfachte Systeme hinaus und widerspiegeln reale Krankheitsbedingungen besser. Zudem wurden im Verlauf des Projekts iterative Arbeitsabläufe eingeführt, die von das Frühstadium nachbildenden Modellen zu komplexeren Systemen mit krankheitsspezifischen Proben übergehen. Dieser Ansatz gestattet kontinuierliche Verfeinerung und Validierung, wobei gewährleistet wird, dass die Modelle mit klinischen Realitäten übereinstimmen.
Biomarker entdecken
Neben der Modellinnovation lautete das Ziel des Projekts, neuartige, mit Immuntoxizität verknüpfte Biomarker zu ermitteln. Ein bemerkenswertes Ergebnis war die Entdeckung zirkulierender Biomarker wie etwa des löslichen IL-2 und löslichen VCAM-1(öffnet in neuem Fenster), die mit Immunaktivierung und Gefäßreaktionen in einer CAR-T-Patientenstudie in Verbindung gebracht werden. Über einzelne Marker hinaus wurde projektintern eine breiter angelegte, auf Mechanismen basierende Biomarkerstrategie(öffnet in neuem Fenster) entwickelt, die zelluläre Aktivierung, endotheliale Reaktionen und Entzündungsmediatoren mit definierten Adverse Outcome Pathways verbindet.
Auf gutem Weg zu sichereren Immuntherapien
Insgesamt hat die Arbeit von imSAVAR dazu beigetragen, ein breiter aufgestelltes Ökosystem für Immunsicherheit aufzubauen. Die erarbeiteten mechanistischen Konzepte und Rahmenwerke werden von den imSAVAR-Partnern in Folgeprojekten weiterentwickelt. Dadurch wird sichergestellt, dass die Instrumente und Methoden auch über die Laufzeit von imSAVAR hinaus weiter vorangebracht werden. „Die langfristige Wirkung liegt in der Erschaffung einer gemeinsamen Grundlage zur Bewertung der Immunsicherheit“, erklärt Projektleiterin Ilka Henze. „Durch Angleichung von Modellen, Daten und Normen können wir die Sicherheit von Immuntherapien optimieren.“ Es ist zu erwarten, dass die innerhalb von imSAVAR entwickelten Konzepte und Instrumente in zukünftige Forschungs- und Regulierungsstrategien einfließen werden. Die Arbeit des Projekts bereitet durch verbesserte Früherkennung von immunbedingten Toxizitäten den Weg zu sichereren Immuntherapien, die letztlich den Patientinnen und Patienten bei einer Vielzahl von Krankheiten zugutekommen werden.