Prevedere la tossicità immunitaria nelle terapie di nuova generazione
Sebbene le immunoterapie stiano trasformando il trattamento del cancro e delle malattie infiammatorie, la loro sicurezza è tuttora difficile da prevedere: tossicità gravi loro associate spesso emergono solo durante gli studi clinici o dopo l’approvazione del mercato, a evidenziare i limiti dei modelli preclinici esistenti. La comprensione della complessità del sistema immunitario umano costituisce pertanto un’importante sfida scientifica e normativa.
Ripensare la valutazione della sicurezza immunitaria
Il progetto imSAVAR, finanziato dall’UE, si è proposto di colmare questa lacuna sviluppando un nuovo quadro di riferimento volto a prevedere la sicurezza delle terapie immunomodulanti. «Abbiamo riconosciuto che i modelli tradizionali non rispecchiano adeguatamente la biologia immunitaria umana, in particolare in condizioni di malattia», spiega Ulrike Köhl, la coordinatrice del progetto. «Il nostro obiettivo era quello di costruire un approccio alla valutazione della sicurezza più meccanicistico e rilevante per l’essere umano.» Un’innovazione fondamentale è stata l’adattamento del concetto di percorso degli esiti avversi(si apre in una nuova finestra) agli eventi avversi immuno-correlati e la loro visualizzazione in mappe interattive della malattia(si apre in una nuova finestra). Questi percorsi forniscono mappe meccanicistiche attraverso l’organizzazione strutturata delle conoscenze biologiche mettendo in connessione le interazioni molecolari alle tossicità cliniche, il che consente ai ricercatori di comprendere in maniera migliore il modo in cui le terapie possono innescare risposte immunitarie dannose e di utilizzare questi percorsi testabili per lo sviluppo di saggi basati su modelli. Il progetto ha applicato tale struttura a condizioni clinicamente rilevanti, tra cui la sindrome da rilascio di citochine associata a terapie che attivano le cellule T e la perdita vascolare mediata dall’IL-2, secondo un approccio che ha contribuito a identificare nuovi candidati biomarcatori rilevanti per questa sindrome associata a trattamento anti-BCMA basato sulle CAR-T(si apre in una nuova finestra).
Nuovi modelli
Per cogliere la complessità immunitaria, imSAVAR ha perfezionato i sistemi sperimentali esistenti e sviluppato nuovi modelli, tra cui saggi avanzati in vitro, sistemi di co-coltura e tecnologie di organo su chip(si apre in una nuova finestra) che replicano le risposte immunitarie specifiche dei tessuti con una maggiore rilevanza fisiologica. Integrando campioni provenienti da individui sani e da pazienti, i modelli vanno oltre i sistemi semplificati e riflettono con più efficacia le condizioni reali delle malattie. Inoltre, il progetto ha stabilito flussi di lavoro iterativi, passando da modelli di fase iniziale a sistemi più complessi che incorporano campioni patologici specifici, nell’ambito di un approccio che permette di realizzare un perfezionamento e una convalida continuativi, assicurando che i modelli rimangano allineati alle realtà cliniche.
Scoprire nuovi biomarcatori
Oltre all’innovazione dei modelli, il progetto ha cercato di identificare nuovi biomarcatori legati alla tossicità immunitaria. Un risultato degno di nota è giunto dall’identificazione di biomarcatori circolanti come IL-2 solubile e VCAM-1 solubile(si apre in una nuova finestra), associati all’attivazione immunitaria e alle risposte vascolari in uno studio su pazienti basato sulle CAR-T. Oltre ai singoli marcatori, il progetto ha stabilito una strategia di biomarcatori basata su meccanismi più ampi(si apre in una nuova finestra) che mette in connessione l’attivazione cellulare, le risposte endoteliali e i mediatori infiammatori a percorsi di esito avverso definiti.
Verso immunoterapie più sicure
Nel complesso, imSAVAR ha contribuito a costruire un ecosistema più ampio per la sicurezza immunitaria. I concetti e i quadri meccanici sviluppati vengono portati avanti dai partner di imSAVAR in iniziative successive, garantendo in tal modo che gli strumenti e le metodologie continuino a evolversi anche dopo la conclusione del progetto. «L’impatto a lungo termine risiede nella creazione di una base condivisa per la valutazione della sicurezza immunitaria», osserva Ilka Henze, responsabile del progetto. «Allineando modelli, dati e standard, possiamo migliorare la sicurezza delle immunoterapie.» Guardando al futuro, i concetti e gli strumenti sviluppati nell’ambito di imSAVAR dovrebbero fornire informazioni utili per l’elaborazione delle future strategie di ricerca e regolamentazione. Migliorando l’individuazione precoce delle tossicità legate al sistema immunitario, il progetto apre la strada allo sviluppo di immunoterapie più sicure, a beneficio di pazienti in un’ampia gamma di malattie.