Kardiovaskuläre Geweberegeneration vorhersagen
Herz-Kreislauf-Erkrankungen bilden immer noch eine der weltweit häufigsten Todesursachen. Daher besteht dringender Bedarf an Therapien, mit denen sich geschädigte Gewebe wiederherstellen und nicht nur Symptome lindern lassen. Obwohl der künstliche Ersatz von Blutgefäßen und Herzklappen ein vielversprechender Ansatz ist, hat es sich als schwierig erwiesen, die komplexen Strukturen und Funktionen natürlicher Gewebe nachzubilden.
Geweberegeneration verstehen
Um diese Einschränkung zu überwinden, wurde im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts MechanoSignaling untersucht, wie mechanische Kräfte mit zellulären Kommunikationswegen interagieren, um die Geweberegeneration zu steuern. Die Projektarbeit konzentrierte sich auf den Notch-Signalweg(öffnet in neuem Fenster), einen entscheidenden Regulator der kardiovaskulären Entwicklung und des Gewebeumbaus. Über den Notch-Signalweg wird gesteuert, wie Zellen kommunizieren und sich organisieren, womit zentrale biologische Prozesse beeinflusst werden. Die Forschungsgruppe stellte die Hypothese auf, dass es ein leistungsfähiges Instrument zur Steuerung der Regeneration in künstlich hergestellten Geweben darstellen könnte, zu verstehen, wie mechanische Kräfte den Notch-Signalweg beeinflussen. Kardiovaskuläre Zellen sind ständig hämodynamischen Kräften(öffnet in neuem Fenster) ausgesetzt, die durch Blutdruck und -fluss erzeugt werden, wodurch die Interaktion zwischen Biomechanik und Signalwegen besonders wichtig wird. „Mechanische Faktoren üben einen großen Einfluss darauf aus, wie sich Zellen in kardiovaskulären Geweben verhalten. Wenn wir verstehen, wie diese Kräfte den Notch-Signalweg regulieren, können wir besser regenerative Therapien entwickeln“, erklärt Hauptforscherin Sandra Loerakker.
Vorhersagemodelle für kardiovaskuläre Anpassung
Die Forscherinnen und Forscher kombinierten Laborexperimente mit fortgeschrittener rechnergestützter Modellierung(öffnet in neuem Fenster). Die Zellen wurden unterschiedlich starker mechanischer Verformung ausgesetzt, um festzustellen, wie sich Kraftänderungen auf Signaldynamik, zelluläre Organisation und Proteinerzeugung auswirken. Das Team manipulierte außerdem die Notch-Aktivität direkt, um kausale Beziehungen zwischen Signalübertragung und Gewebeverhalten herzustellen. Neben der experimentellen Arbeit entwickelte das Konsortium zudem rechnergestützte Rahmenwerke, anhand derer die Notch-Interaktionen zwischen Zellen simuliert und diese Prozesse mit der Gewebemechanik verknüpft werden können. Eines der ersten Modelle(öffnet in neuem Fenster) beschrieb, wie der Notch-Signalweg zwischen interagierenden Zellen funktioniert. Simulationen ergaben, dass die Zellorganisation möglicherweise nur einen begrenzten Einfluss auf die Ergebnisse der Signalübertragung hat, wenn spezifische Proteine die Kommunikationsdynamik dominieren. Diese Signalisierungsmodelle wurden anschließend mit biomechanischen Blutgefäßmodellen kombiniert, um zu untersuchen, wie der Blutdruck die zelluläre Signalisierung reguliert und somit die Gewebeanpassung vorantreibt. Anhand dieses Rahmens konnte das Projektteam zeigen, wie Bedingungen wie Bluthochdruck den Notch-Signalweg verändern und zur strukturellen Anpassung der Blutgefäße beitragen können. Als nächstes ergab die Projektarbeit die ersten multiskaligen rechnergestützten Modelle, die subzelluläre Notch-Interaktionen(öffnet in neuem Fenster) mit der kardiovaskulären Anpassung auf Gewebeebene verknüpfen. Diese Modelle bilden einen neuen Rahmen, der zum Verständnis beiträgt, wie lokale zelluläre Ereignisse das Entstehen funktioneller Gewebestrukturen unterstützen. Das Team entwickelte überdies rechnergestützte Modelle für mit Gewebetechnik erzeugte Herzklappen, anhand derer sie die lokalen mechanischen Belastungen abschätzen und analysieren konnten, wie diese Faktoren die Gewebebildung beeinflussen. „Mithilfe der rechnergestützten Modellierung können wir Mechanismen analysieren, die experimentell nur sehr schwer zu untersuchen sind, sowie die vielversprechendsten Regenerationsstrategien sehr viel effizienter ermitteln'“ hebt Loerakker hervor.
Auf gutem Wege in die Zukunft der regenerativen Medizin
Mit der Erkundung des Zusammenwirkens von mechanischen Kräften und zellulären Signalwegen während der Regeneration hat das Team von MechanoSignaling die wissenschaftliche Grundlage für die nächste Generation von mit Gewebetechnik assoziierten Herz-Kreislauf-Therapien geschaffen. Die Forscherinnen und Forscher verfolgen nun das Ziel zu untersuchen, wie sich synthetische Biomaterialien in lebende Gewebe verwandeln. Spezielles Ziel ist, das Verhalten von Immunzellen in zukünftige Modelle zu integrieren, um deren entscheidende Rolle bei der biomaterialgestützten Regeneration zu berücksichtigen. Das Projektteam unterstreicht ebenso die wachsende Bedeutung prädiktiver rechnergestützter Modelle in der regenerativen Medizin, die hilfreich dabei sind, robuste therapeutische Strategien zu ermitteln und die Patientenstratifizierung zu unterstützen.