Tratamientos dirigidos a la fase intracelular de los patógenos
Durante la infección del organismo humano por un patógeno, unas células especializadas del sistema inmunitario llamadas macrófagos lo atacan a él o a las células infectadas y los fagocitan. La fagocitosis tiene lugar en unas vesículas limitadas por membrana llamadas fagosomas que, a continuación, se fusionan con los lisosomas para degradar el material fagocitado mediante enzimas y peróxidos tóxicos. No obstante, las bacterias del género Salmonella y el microorganismo Mycobacterium tuberculosis pueden modificar este tipo de proceso. El objetivo del proyecto «Systems biology of phagosome formation and maturation, modulation by intracellular pathogens» (Phagosys), financiado con fondos europeos, fue diseñar un modelo matemático para la infección de los macrófagos que podría utilizarse para ayudar al sistema inmunitario mediante inducción de la eliminación de las bacterias intracelulares por células fagocíticas. Los científicos de Phagosys utilizaron colecciones de ARN interferente pequeño (ARNip) y compuestos farmacológicamente activos para identificar posibles macrófagos diana. Se evaluaron dos aspectos de la biología del patógeno intracelular: la captación inicial por células fagocíticas y los procesos de fusión entre fagosoma y lisosoma. Los socios del proyecto determinaron los compartimentos de la bacteria y la cinética del transporte intracelular mediante microscopía de fluorescencia de alto rendimiento y una técnica novedosa de análisis multiparamétrico cuantitativo. El desarrollo de un ensayo que permitió a los científicos visualizar los procesos de maduración del fagosoma y la liberación de la bacteria en los lisosomas facilitó la tarea. La alteración del sistema mediante ARNip o pequeñas moléculas permitió la identificación de los componentes clave del proceso. El análisis de diversos mutantes de Mycobacterium tuberculosis incapaces de bloquear la fusión fagosoma/lisosoma demostró gran utilidad para entender los mecanismos por los cuales los patógenos sobreviven al ataque por macrófagos. Finalmente, a través de modelos automatizados, el equipo de Phagosys proporcionó un enfoque alternativo para el estudio de de las interacciones moleculares presentes en la maduración del fagosoma y predecir su papel. El equipo de Phagosys descubrió inhibidores de la expresión del CMH de clase II y de la quinasa Akt que podrían ser de utilidad en el control de las infecciones bacterianas. Es posible que estos compuestos sean de utilidad también para otras enfermedades como el cáncer y los trastornos autoinmunitarios.
