Conoscere meglio il destino intracellulare dei patogeni per migliorare le terapie
Se il corpo subisce un attacco, le cellule immunitarie specializzate chiamate macrofagi attaccano i patogeni o cellule infettate fagocitandole. Questo fenomeno si verifica in vescicole di membrana dette fagosomi, che successivamente si fondo con i lisosomi, distruggendo il materiale ingerito attraverso l'azione di enzimi e perossidi tossici. Questi processi, tuttavia, possono essere manipolati dal Mycobacterium tuberculosis e dalla Salmonella. Il progetto Phagosys ("Systems biology of phagosome formation and maturation, modulation by intracellular pathogens"), finanziato dall'UE, ha cercato di sviluppare un modello matematico dell'infezione dei macrofagi che potrebbe essere utilizzato per potenziare l'immunità, favorendo la clearance dei batteri intracellulari tramite cellule fagocitiche. Gli scienziati di Phagosys hanno utilizzato librerie siRNA (small-inhibitory RNA) e composti farmaceuticamente attivi per identificare i possibili obiettivi dei macrofagi, affrontando in particolare due aspetti della biologia dei patogeni intracellulari: l'assorbimento iniziale nelle cellule fagocitiche e i successivi eventi di fusione fagosoma-lisosoma. I partner hanno caratterizzato i comparti contenenti i batteri e la cinetica del traffico intracellulare tramite una combinazione di microscopia a fluorescenza ad alto rendimento e una nuova analisi quantitativa multiparametrica, con l'aiuto di un test appositamente sviluppato, che ha permesso di visualizzare i processi di maturazione dei fagosomi e la consegna dei batteri ai lisosomi. Il disturbo del sistema con siRNA o piccole molecole ha portato all'identificazione dei componenti dei processi principali e l'analisi dei vari mutanti o micobatterici selezionati per la loro incapacità di bloccare la fusione fagosoma-lisosoma si è dimostrata utile per comprendere il modo in cui i patogeni interferiscono la clearance dei macrofagi. Avvalendosi della modellazione automatica, infine, il consorzio Phagosys ha fornito un approccio alternativo allo studio della dinamica e alla previsione del ruolo svolto dalle interazioni molecolari nella maturazione dei fagosomi. Il lavoro condotto da Phagosys ha portato alla scoperta di inibitori diretti a MHC classe II e all'espressione della chinasi Akt che potrebbero trovare applicazione nel controllo delle infezioni batteriche. L'impatto di questi composti potrà estendersi anche ad altre patologie, tra cui il cancro e i disordini autoimmuni.
