Des nouvelles cibles médicamenteuses pour la neurodégénération
Les TN comme la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP) partagent des pathologies communes qui pourraient être résolues par la régulation des niveaux de PREP. Huit institutions universitaires et trois PME ont uni leurs forces dans le cadre du projet NEUROPRO pour fournir l'expertise nécessaire à la transposition des recherches en technologies commerciales pour une application clinique. Au cours de ce projet de quatre ans, des résultats considérables ont été atteints. Plusieurs techniques comme l'immunofluorescence par double étiquetage, la microscopie laser confocale à balayage et la peptidomique ont contribué à améliorer la fonction et l'interaction des PREP avec d'autres protéines et composants du cytosquelette. Les chercheurs ont démontré que la modification du taux de PREP en vue d'éviter les pertes de mémoire ainsi que l'apprentissage ne fonctionnera pas étant donné que plusieurs processus clés sont affectés dans la neurodégénération et la neuroinflammation. Une relation a été établie entre les PREP et les processus de communication endocrine et intracrine, les processus intracellulaires comme la signalisation et la sécrétion, ainsi que les processus extracellulaires comme la plasticité neuronale. L'analyse structurelle des PREP, leur inhibition et la peptidomique ont fourni de nouveaux médicaments pour le traitement des TN par l'inhibition des PREP en utilisant Z-Pro-Prolinal (ZPP) ou KYP-2047. Les modèles cellulaires ont révélé que les PREP sont essentiels au traitement du précurseur de la protéine amyloïde (APP). La MA peut être provoquée par un dysfonctionnement du métabolisme ou l'élimination de l'APP ainsi que par des changements anormaux dans l'interaction des PREP avec les protéines tau. Les PREP ont modifié les schémas d'agrégation d'alpha-synucléine, qui ont ainsi provoqué une accumulation de plaques associée à la neurodégénération. Ces faits ont été clairement démontrés sur des modèles animaux et cellulaires de MP et l'administration d'inhibiteurs de PREP a considérablement réduit la densité des amas d'alpha-synucléine. Les résultats ont été confirmés par l'observation de la colocalisation d'alpha-synucléine et des PREP dans les cerveaux atteints de MP. Une technologie innovante de puces de peptides pour les analyses de puces à peptide a été validée pour des applications de recherche clinique et diagnostique. La variation des taux de PREP dans le sérum humain en font un excellent marqueur pour la sclérose en plaques (SP) et l'encéphalopathie hépatique. Les taux de PREP peuvent également être utilisés pour le pronostic de la maladie et le suivi thérapeutique dans les cas de TN. Le syndrome d'hypotonie-cystinurie (SHC) provoque une hypotonie néonatale ainsi que le nanisme en raison d'une déficience congénitale de protéines semblables à PREP (PREPL). Les scientifiques du projet NEUROPRO ont fourni des renseignements innovants sur la structure des PREPL, leur fonctionnement et interaction avec les protéines cytosquelettiques pour révéler la pathophysiologie de la SHC. L'analyse cérébrale d'un cerveau atteint de MA a montré que l'équilibre monomère/dimère des protéines PREPL était plus monomérique dans les cerveaux atteints de MA. Les résultats de recherche seront d'une grande importance dans la conception de régimes thérapeutiques pour les patients participant à des essais cliniques. Les résultats de recherche ont été diffusés par le biais de conférences, dans plus de 40 publications dans des revues scientifiques à comité de lecture, dans la base de données Web of KnowledgeSM, lors de rencontres scientifiques nationales et internationales ainsi qu'en ligne sur le site du projet. Les découvertes du projet pourraient entraîner le dépôt de cinq demandes de brevet pour une application clinique dans les TN comme la MA, la MP, la SP, la SHC et la neuroinflammation.
