Nuevas dianas farmacológicas para luchar contra la neurodegeneración
Las END, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), comparten síntomas que podrían resolverse mediante la regulación de los niveles de PREP. El proyecto NEUROPRO reunió a ocho institutos académicos y tres pequeñas y medianas empresas (PYME) que se propusieron facilitar los conocimientos y la experiencia necesarios para traducir la investigación en tecnología comercial de aplicación clínica. A lo largo de este proyecto de cuatro años de duración se han logrado resultados importantes. Diversas técnicas como el doble marcaje con inmunofluorescencia, la microscopía confocal de barrido láser y la peptidómica ayudaron a los investigadores a comprender la función de las PREP y su interacción con otras proteínas y determinados componentes del citoesqueleto. Los socios del proyecto demostraron que la modificación de los niveles de PREP para evitar pérdidas en el aprendizaje y la memoria no funcionaría debido a que en la neurodegeneración y la neuroinflamación se encuentran implicados varios procesos fundamentales. Las PREP están relacionadas con procesos intracrinos y endocrinos, tanto intracelulares (la señalización y la secreción) como extracelulares (la plasticidad neural). Gracias al análisis estructural de las PREP y de sus inhibidores y con ayuda de la peptidómica, los investigadores desarrollaron fármacos novedosos para el tratamiento de las END basados en inhibidores de las PREP como el Z-Pro-prolinal (ZPP) o el KYP-2047. Los modelos celulares pusieron de manifiesto que las PREP son fundamentales para el procesamiento de la proteína precursora amiloidea (APP). La causa de la EA podría radicar en el mal funcionamiento del metabolismo de las APP o de su eliminación, así como en cambios anormales en la interacción de PREP con las proteínas tau. Los investigadores comprobaron que las PREP modifican los patrones de agregación de la alfa-sinucleína que provocan la deposición de la placa amiloide asociada a la neurodegeneración. Esto quedó patente en modelos celulares y animales de EP en los que la administración de inhibidores de la PREP redujo sustancialmente la densidad de las placas de alfa-sinucleína. La colocalización de las PREP y la alfa-sinucleína descubierta en cerebros de enfermos de Parkinson también secunda esta hipótesis. Por otra parte, los miembros del consorcio validaron una nueva tecnología de chips de péptidos para el análisis de microarrays peptídicos destinada a aplicaciones de investigación y de diagnóstico clínico. Las variaciones de los niveles de PREP en el suero humano las convierten en un marcador fiable para la esclerosis múltiple (EM) y la encefalopatía hepática. La concentración de PREP también se podría aplicar en el pronóstico de enfermedades y el seguimiento de los tratamientos de END. El síndrome de hipotonía-cistinuria (HCS) provoca hipotonía neonatal y enanismo por deficiencia congénita de enzimas similares a PREP (PREPL). Para esclarecer la fisiopatología de la HCS, los científicos de NEUROPRO proporcionaron nuevos datos sobre la estructura y la función de las PREPL, así como sobre su interacción con las proteínas del citoesqueleto. Los investigadores descubrieron que en los cerebros con EA analizados, el equilibrio monómero-dímero de las proteínas PREPL se veía desplazado hacia una sobreabundancia de monómeros. Los resultados de la investigación serán muy valiosos a la hora de diseñar regímenes terapéuticos para los pacientes incluidos en los ensayos clínicos. La difusión de dichos resultados científicos se realizó a través de congresos, más de cuarenta publicaciones en revistas científicas revisadas por pares, a través de la base de datos de Web of KnowledgeSM, y en reuniones científicas nacionales e internacionales, así como en el sitio web del proyecto. Los hallazgos del proyecto podrían resultar en cinco solicitudes de patente para aplicaciones clínicas en END como la EA y EP, la esclerosis múltiple, el HCS o la neuroinflamación.