Neue Arzneimitteltargets für Neurodegeneration
NDs wie Alzheimer (AD) und Parkinson (PD) haben gemeinsame Pathologien, die durch die Regulierung der PREP-Werte behoben werden könnten. Acht akademische Institute und drei kleine und mittelgroße Unternehmen arbeiten im NEUROPRO-Projekt zusammen, um die erforderliche Expertise für die Übersetzung der Forschung in kommerzielle Technologie für die klinische Anwendung zur Verfügung zu stellen. Während dieses vier Jahre dauernden Projekts wurden signifikante Ergebnisse erzielt. Mehrere Techniken, wie Immunfluoreszenz-Doppelmarkierung, konfokale Laserscanning-Mikroskopie und Peptidomics haben dabei geholfen, die PREP-Funktion und -Interaktion mit anderen Proteinen und Zytoskelettkomponenten zu verstehen. Die Forscher haben demonstriert, dass das Modifizieren der PREP-Werte zum Vermeiden von Lern- und Gedächtnisverlust nicht funktioniert, da mehrere wichtige Prozesse in der Neurodegeneration und Neuroinflammation beeinträchtigt sind. PREPs wurden mit intrakrinen und endokrinen Prozessen, intrazellulären Prozessen, wie Signalisierung und Sekretion, sowie mit extrazellulären Prozessen, wie neurale Plastizität, in Verbindung gebracht. Die strukturelle Analyse von PREP, PREP-Hemmung und Peptidomics haben neue Arzneimittel für die ND-Therapie durch PREP-Hemmung unter Verwendung von Z-Pro-Prolinal (ZPP) oder KYP-2047 zur Verfügung gestellt. Zelluläre Modelle haben gezeigt, dass PREP kritisch für die Verarbeitung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) ist. AD könnte aufgrund eines dysfunktionalen APP-Metabolismus oder einer dysfunktionalen APP-Clearance sowie abnormaler Veränderungen in der PREP-Interaktion mit Tau-Proteinen verursacht werden. PREPs haben die Alpha-Synuclein-Aggregationsmuster modifiziert, die die mit der Neurodegeneration assoziierte Plaqueablagerung verursachen. Dies wurde deutlich in tierischen und zellulären Modellen von PD gezeigt, und die Verabreichung von PREP-Hemmern hat die Alpha-Synuclein-Plaquedichte signifikant reduziert. Die Ergebnisse wurden durch die Co-Lokalisation von PREP und Alpha-Synuclein unterstützt, die in PD-Gehirnen beobachtet wurde. Für Anwendungen in der Diagnostik und klinischen Forschung wurde eine neue Peptidchip-Technologie für die Peptid-Microarray-Analyse validiert. Die Abweichung des PREP-Expressions-Levels in Humanserum macht es zu einem zuverlässigen Marker für Multiple Sklerose (MS) und hepatische Enzephalopathie. PREP-Level könnten zudem für die Krankheitsprognose und Behandlungsüberwachung von NDs verwendet werden. Hypotonie-Ccystinurie-Syndrom (HCS) verursacht neonatale Hypotonie und Zwergwuchs aufgrund von kongenitalem PREP-ähnlichem (PREPL) Mangel. NEUROPRO-Wissenschaftler haben neue Einblicke in die PREPL-Struktur, -Funktion und -Interaktion mit Zytoskelettproteinen zur Verfügung gestellt, um die Pathophysiologie von HCS zu verdeutlichen. Die AD-Gehirnanalyse hat gezeigt, dass das Dimer-Monomer-Gleichgewicht der PREPL-Proteine in AD-Gehirnen monomerischer war. Die Forschungsergebnisse sind für die Entwicklung von Therapieregimen für Patienten in klinischen Studien unerlässlich. Die Forschungsergebnisse wurde über Konferenzen, in über 40 Veröffentlichungen in wissenschaftlich begutachteten Magazinen, über die Datenbank "Web of KnowledgeSM" und auf nationalen und internationalen wissenschaftlichen Tagungen sowie auf der Projekt-Website veröffentlicht. Die Projektergebnisse könnten zu fünf Patentanwendungen für die klinische Anwendung bei NDs wie AD und PD, MS, HCS und Neuroinflammation führen.