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Novel Approaches to Bacterial Target Identification, Validation and Inhibition

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Antibióticos para las bacterias farmacorresistentes

Diversas enfermedades infecciosas causadas por patógenos oportunistas como Pseudomonas aeruginosa siguen siendo una importante causa de morbilidad a nivel mundial. Además, la aparición de resistencias a antibióticos empeora esta situación, por lo que es necesario crear antibióticos con mecanismos de acción novedosos.

Salud

En los últimos cuarenta años, los antibióticos que se han comercializado son fruto de ligeras modificaciones de las moléculas existentes. Para afrontar el problema de la resistencia a los fármacos antimicrobianos, se inició el proyecto «Novel approaches to bacterial target identification, validation and inhibition» (NABATIVI) , financiado con fondos europeos Los investigadores seleccionaron compuestos cabeza de serie para el futuro desarrollo de una clase nueva de antibióticos con los que tratar infecciones causadas por cepas resistentes de P. aeruginosa . Para identificar y validar dianas farmacológicas novedosas, los científicos examinaron el genoma de P. aeruginosa y dieron con dianas esenciales y de virulencia (genes) que serían candidatas para el desarrollo de antibacterianos. Experimentos de mutagénesis dirigida y su validación en modelos celulares y animales permitieron identificar genes de virulencia y factores implicados en la infección. Cabe destacar que algunas dianas desempeñan un papel clave en la regulación celular de procesos relacionados con la patogenia de P. aeruginosa, dato desconocido hasta ahora. Se verificó la relevancia clínica de algunos de estos genes mediante una secuenciación genómica en una serie de aislados bacterianos distintos. Asimismo, el análisis comparativo con otras especies bacterianas proporcionó un grupo de dianas de interés general. Con el propósito de seleccionar compuestos con actividad antibacteriana, se analizaron productos naturales y quimiotecas cotejando con dianas específicas seleccionadas. Además, se desarrollaron inhibidores novedosos mediante la administración de ácido peptidonucleico. Se descubrió que varios extractos y moléculas inhiben algunas de estas dianas. Se observó que la protegrina I, un péptido antimicrobiano natural, se unía a la proteína de la membrana externa e interfería en la biosíntesis de esta estructura. Tras la evaluación de la toxicidad y la realización de estudios de eficacia in vivo, se sugirió un homólogo de la protegrina I prometedor como posible tratamiento terapéutico por vía pulmonar. Actualmente, se está desarrollando y comercializando este compuesto para el tratamiento de pacientes con infecciones pulmonares causadas por P. aeruginosa. Dado que aproximadamente dos tercios de las infecciones nosocomiales se podrían evitar con antibióticos novedosos, el impacto socioeconómico de los resultados obtenidos en NABATIVI es enorme. En cuanto a los pacientes con fibrosis quística que presentan infecciones crónicas, no cabe duda de que se beneficiarán de los nuevos tratamietos.

Palabras clave

Pseudomonas aeruginosa, fibrosis quística, resistencia a antibióticos, genoma, protegrina I, peptidomimético, compuestos cabeza de serie

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