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Genomic determinants of inflammation: from physical measurements to system perturbation and mathematical modeling

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Les déterminants génétiques de l'inflammation

L'inflammation est un processus essentiel de défense des organismes supérieurs contre les microbes, ainsi que de protection contre les conséquences de blessures des tissus. La caractérisation des facteurs de transcription impliqués dans le contrôle de l'organisation génomique des cellules inflammatoires pourrait améliorer la compréhension des réponses biochimiques et cellulaires induites par l'inflammation.

Santé

Un stimulus inflammatoire met en œuvre un programme complexe d'expression de gènes, orchestré par des facteurs de transcription inflammatoire. Les produits de cette expression conduisent à recruter et activer les lymphocytes, augmentent la perméabilité vasculaire, protègent les cellules inflammatoires et tissulaires de l'apoptose, et finalement organisent la réparation des tissus. On connaît un bon nombre des facteurs de transcription inflammatoire (les familles NF-kB, IRF et AP-1), mais on ne dispose pas de modèles quantitatifs décrivant comment leur interaction avec les séquences du génome conduit à des résultats normaux ou pathologiques. C'est pourquoi le projet MODEL-IN financé par l'UE a cherché à dévoiler ces interactions à l'aide de technologies innovantes et d'approches informatisées. Sachant que tout facteur de transcription reconnaît une séquence de 6 à 20 paires de bases, spécifique bien que dégénérée, les partenaires ont cherché à déterminer les particularités de liaison des membres de la famille NF-kB. Les expériences sur des modèles animaux du choc septique induit par des endotoxines ont validé l'importance des sites NF-kB dans le contrôle des réponses immunitaires, via la régulation de l'expression du gène IkBa. En outre, le consortium a caractérisé pour la première fois le répertoire génomique des éléments régulateurs qui contrôlent l'expression des gènes inflammatoires dans les macrophages de souris. Les données montrent que la fonction des facteurs de transcription inflammatoire est gouvernée par leur interaction avec des régulateurs transcriptionnels maîtres spécifiques des cellules et les éléments régulateurs accessibles du génome. En outre, elles ont défini le rôle de l'histone et d'autres protéines de la chromatine dans l'accès à l'ADN des facteurs de transcription inflammatoire. Les partenaires ont généré de nouveaux modèles décrivant quantitativement l'activité des facteurs de transcription inflammatoire, dans le but de comprendre les modifications du génome survenant durant une inflammation. Un autre objectif important du consortium était de créer des modèles intégratifs pour décrire quantitativement l'activité fonctionnelle des facteurs de transcription induits ou activés en réponse à la stimulation. Les scientifiques ont développé un algorithme intégrant des données d'expression de gènes avec des modèles dynamiques du niveau de réponse de la transcription génétique à l'aide de paramètres pertinents d'un point de vue biologique. MODEL-IN a étudié de près les interactions des facteurs de transcription inflammatoire avec certains éléments d'ADN, qui orchestrent l'expression des gènes en réponse à une inflammation. Ces travaux ont souligné l'importance d'un contrôle exact des systèmes de signalisation impliquant les facteurs de transcription inflammatoires dans la médiation des réponses immunitaires.

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