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Genomic determinants of inflammation: from physical measurements to system perturbation and mathematical modeling

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I determinanti genomici dell'infiammazione

L'infiammazione è un processo fondamentale degli organismi superiori per la difesa antimicrobica e la protezione dalle conseguenze della lesione dei tessuti. La caratterizzazione dei fattori di trascrizione coinvolti nel controllo dell'organizzazione genomica delle cellule infiammatorie offrirebbe una migliore comprensione delle risposte biochimiche e cellulari indotte dall'infiammazione.

Salute

Dopo l'incontro con uno stimolo infiammatorio, i fattori di trascrizione dell'infiammazione schierano un complesso programma di espressione genica. I prodotti di questi geni sono responsabili del reclutamento e dell'attivazione dei leucociti, dell'aumento della permeabilità vascolare, della protezione dall'apoptosi delle cellule infiammatorie e tissutali, e infine dell'organizzazione della riparazione tissutale. Mentre si conosce l'identità di molti fattori di trascrizione dell'infiammazione (famiglie NF-kB, IRF e AP-1), non sono disponibili modelli quantitativi che descrivano in che modo le loro interazioni con le sequenze genomiche abbiano esiti normali o patologici. Cercando di affrontare questa carenza, il progetto MODEL-IN, finanziato dall'UE, mirava a svelare l'interazione tra questi fattori di trascrizione e l'organizzazione genomica utilizzando tecnologie innovative e approcci computazionali. Considerando che ogni fattore di trascrizione riconosce uno specifico, sebbene relativamente degenerato, modello di sequenza caratterizzato da una lunghezza di 6-20 coppie di basi, i partner hanno deciso di determinare le specificità di legame dei membri della famiglia NF-kB di fattori di trascrizione. L'attività sperimentale su un modello animale di shock settico da endotossine ha convalidato l'importanza dei siti NF-kB nel controllo delle risposte immunitarie tramite la regolamentazione dell'espressione del gene IkBa. Inoltre il consorzio ha caratterizzato per la prima volta il repertorio genomico degli elementi regolatori che controllano l'espressione dei geni dell'infiammazione nei macrofagi murini. I dati indicavano che la funzione dei fattori di trascrizione dell'infiammazione è controllata dalla loro interazione con i principali regolatori trascrizionali specifici per tipo di cellula e con gli elementi accessibili della regolazione del genoma. È stato inoltre determinato il ruolo degli istoni e di altre proteine della cromatina nel permettere l'accesso dei fattori di trascrizione dell'infiammazione al DNA. Attraverso la creazione di nuovi modelli che descrivono l'attività dei fattori di trascrizione dell'infiammazione in modo quantitativo, i partner sperano di comprendere le alterazioni genomiche che si verificano durante l'infiammazione. Un altro importante obiettivo di questo consorzio è stato creare modelli integrativi, fornendo descrizioni quantitative dell'attività funzionale dei fattori di trascrizione indotti o attivati nella risposta alla stimolazione. A tal fine, gli scienziati hanno sviluppato un algoritmo che incorporava dati di espressione genica all'interno di modelli dinamici del livello di risposta della trascrizione genica per mezzo di parametri biologicamente rilevanti. Il lavoro di MODEL-IN ha sezionato l'interazione dei fattori di trascrizione dell'infiammazione con specifici elementi del DNA per organizzare l'espressione genica in risposta all'infiammazione. Queste nuove conoscenze hanno evidenziato l'importanza di un accurato controllo dei sistemi di segnalazione che coinvolgono i fattori di trascrizione dell'infiammazione nella mediazione delle risposte immunitarie.

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