Une barrière contre l'infection virale
L'infection puis la mort par la fièvre hémorragique de Lassa (LASV) se produit sans qu'aucune réponse immunitaire ne soit initiée par l'organisme. La maladie tue donc en altérant le fonctionnement des cellules hôtes par propagation virale plutôt que par induction d'une réponse immunitaire (inefficace). Le projet Lassa virus receptor («The interaction of Lassa virus with its cellular receptor alpha-dystroglycan») s'est donné pour tâche de mieux comprendre cette maladie en analysant les interactions entre le virus et ses cellules-hôtes. L'infection virale démarre toujours par la liaison du virus avec son ou ses récepteurs cellulaires. Comprendre les mécanismes de cette étape permettrait d'utiliser ce processus comme cible thérapeutique potentielle. L'alpha-dystroglycane (alpha-DG) qui joue un rôle important dans le fonctionnement cellulaire normal, est également le récepteur du virus de la fièvre hémorragique de Lassa. Les partenaires du projet ont déjà montré qu'alpha-DG était impliqué dans la transmission de signaux cellulaires qui entrainaient le recrutement de protéines cellulaires que l'on retrouve dans la voie de signalisation MAP kinase (MEK/ERK), ou plus particulièrement la protéine adaptatrice grb2 (pour growth factor receptor bound protein 2) et la protéine kinase MEK1 (pour meiosis specific kinase 1). D'autres expériences ont montré que le virus de Lassa empêchait l'activation de la voie de signalisation MEK/ERK par les béta-intégrines. Ces sous-unités d'intégrines sont des récepteurs transmembranaires qui favorisent l'attachement de la cellule à son environnement. D'autres études du projet Lassa virus receptor ont également montré que les inhibiteurs de protéines kinases comme la staurosporine et la génistéine bloquaient efficacement l'entrée du virus dans la cellule. Un premier dépistage systématique des protéines kinases impliquées dans une association avec l'alpha-DG et l'entrée du virus dans la cellule a également révélé plusieurs candidats potentiels réduisant effectivement l'infection virale. L'un de ces candidats est la protéine phosphoinositide-3 kinase (PI3K). D'autres sont encore en cours de validation. Le premier objectif des partenaires du projet a ainsi été atteint car ils ont pu démontrer l'impact majeur que la liaison du virus de Lassa avec son récepteur alpha-DG avait sur les voies de signalisations cellulaires associées. Le virus de Lassa altère si profondément le système normal de signalisation cellulaire entre l'alpha-DG et les béta1-intégrines que les partenaires du projet sont convaincus que la rupture de cet axe de communication pourrait bien contribuer au développement fatal de la maladie. Cet axe de recherche ne pourra que favoriser le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.