Zelluläre Blockierung viraler Infektionen
Die Ursache für einen tödlichen Ausgang des Lassa-Fiebers liegt darin, dass keine antivirale Immunantwort stattfindet, das heißt, das Virus selbst greift die Funktion der Wirtszelle an und umgeht dabei eine (ineffektive) Immunantwort. Das Projekt LASSA VIRUS RECEPTOR (The interaction of Lassa virus with its cellular receptor alpha-dystroglycan) will die Krankheit näher erforschen und analysiert hierfür die Interaktion zwischen Virus und Wirtszelle. Die erste Phase der Virusinfektion besteht darin, dass das Virus an den/die zellulären Rezeptor(en) bindet. Sind die Mechanismen dieses Prozesses genauer bekannt, könnten auf dieser Basis Ansatzpunkte für einen neuen Wirkstoff gefunden werden. Das Lassa-Virus bindet an den zellulären Rezeptor Alpha-dystroglycan (alpha-DG), der wichtig für die Zellfunktion ist. Projektpartner hatten bereits demonstriert, dass die Beteiligung von Alpha-DG an der zellulären Signalübertragung die Rekrutierung zellulärer Proteine des MAP-Kinase (MEK/ERK)-Signalwegs bewirkt. Dabei handelt es sich um das grb2-Adaptorprotein und die Proteinkinase MEK1. Weitere Tests zur Signalübertragung zeigten, dass die Bindung von LASV den MEK/ERK-Signalweg mithilfe von Beta1-integrin unterbricht. Bei diesen Integrin-Untereinheiten handelt es sich um Rezeptoren auf der Plasmamembran, die die Bindung zwischen einer Zelle und umgebendem Material herstellen. Ferner zeigte sich, dass die Proteinkinaseinhibitoren Staurosporin und Genistein den Angriff des LASV effektiv verhindern können. In ersten Screening-Tests von Proteinkinasen, die an der Bindung von DG und LASV beteiligt sind, konnten mehrere Kandidaten identifiziert werden, die in der Lage sind, die Infektiosität des Lassa-Virus zu reduzieren. Dabei handelt es sich u.a. um die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und weitere Kandidaten, die derzeit noch validiert werden. Das Projekt erreichte seinen ersten Meilenstein, indem es den Einfluss der Bindung des LASV auf den DG-vermittelten Signalweg in der Wirtszelle charakterisierte. Die Veränderung der normalen Signalübertragung zwischen DG und Beta1-Integrinen führt zu einer Signalstörung, die, wie die Projektpartner herausfanden, eine der Ursachen für den tödlichen Ausgang der Erkrankung sein könnte. Diese Entdeckung könnte wesentlich dazu beitragen, künftig neue therapeutische Strategien zu entwickeln.
